【正文】 C/65%RH （ 0， 3， 6， 9， 12月） 25176。 相同的表面運動 2/3 相同的質(zhì)量傳遞 190。 任何時候，能有完整的驗證報告最好，但可區(qū)別對待，具體講： ? 對于擬申報國家藥典中未收載的品種，各主要檢驗方法均需做完整的驗證工作（包括含量、有關物質(zhì)或雜質(zhì)、溶出度或釋放度、微生物學檢查、水分等）； ? 如果已上擬申報國家的藥典，各主要檢驗方法最好也要做完整的或比較完整的驗證工作，因為即使是相同的品種，我們的處方和所用輔料的種類和來源與 RLD并非完全相同，而且是在不同的實驗室完成，F(xiàn)DA希望能看到完整的或部分的驗證工作（某些檢驗方法或一種檢驗方法的某些驗證試驗） ? 如果分析方法相對確定，則驗證工作可以在中試后完成（嚴格講，方法學驗證需要中試規(guī)模以上的樣品來進行）。 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 片劑 基本觀察 應該對參比制劑的物理參數(shù)進行評估： ? 藥片的形狀 ? 藥片的顏色 – 不同規(guī)格不同顏色 ? 藥片上的字母及刻痕（會影響溶出） ? 包裝量 (小包裝，中等包裝和大包裝 ) ? 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE， LDPE，塑料，鋁塑包裝） ? 棉球和干燥劑 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 片劑 參比制劑的檢測 ? 物理檢測 平均片重，片子直徑，厚度，硬度， LOD，脆碎度，崩解， 溶出 ? Reverse Engineering ：推測主要輔料種類及比例 。 ? 小試時可以使用國產(chǎn)輔料進行實驗 第三部分：處方研究 Step 10 選擇合適的包材 片劑和膠囊包材的選擇包括： ? 瓶裝還是鋁塑包裝（美國常用瓶裝，歐盟常用鋁塑包裝） ? 材質(zhì)的組成 ? 生產(chǎn)商和供應商 ? 瓶蓋的內(nèi)襯和熱封 ? 棉球及干燥劑 ? 所有包材生產(chǎn)商的 DMF編號 ? 查看 DMF文件的授權(quán)書 Step 10 選擇合適的包材 注射劑包材的選擇包括： ? 材質(zhì)的組成 ? 橡膠塞 (是否硅化、是否鍍膜，目前鹵化丁基膠塞較常用） ? 玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應商（砷鹽含量，模制還是管制瓶） ? 鋁蓋 ? 塑料瓶（ HDPE，相容性試驗 滲出物 Leachable、浸出物 Extractable測定，對活性成分是否有吸附） ? 所有包材生產(chǎn)商的 DMF編號 ? 查看 DMF文件的授權(quán)書 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 選擇合適的生產(chǎn)工藝： ? 干法混合（粉末直接壓片） ? 濕法制粒 ? 干法制粒 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 濕法制粒： ? 用水還是用非水溶劑 ? 高切混合或低切混合 ? 流化床干燥 ? 確定混合的順序 ? 預混的確定 ? 粘合劑種類、用量的確定 ? 顆粒的含水量（ 13%）及 LOD檢測溫度的確定 ? 干燥參數(shù)的確定 ? 一鍋法制粒：混合、制粒、干燥在一臺設備上完成，密封性好，用于高活性產(chǎn)品的生產(chǎn) 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 顆粒的物理性質(zhì)： ? 流動性（休止角測定） ? 密度 (堆密度和振實密度測定 ) ? 粒度分布（篩分或馬爾文粒度測定） ? 可壓性（硬度） ? 卡爾系數(shù)計算 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 模具的選擇： 在生產(chǎn)中應避免使用已損壞的模具 片劑的形狀及刻痕會影響藥物的溶出。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 混合： ? 確定混合速度和混合時間 ? 潤滑劑最后加 ? 將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入） ? 加潤滑劑后的總混料時間 25分鐘即可 ? 需注意混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的影響 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 ? 物料微粉化后會增加混合均勻的難度，需要加 Comill或手工預混，然后再在混合設備上混合 ? 錐形混合器的混合效率高于 V型混合器， V型混合器的取樣也比較困難 ? 有效混合容積應為混合器容積的 1/31/2（根據(jù)堆密度計算） ? 取樣點一般為 7個或以上 ? 混合與批號、批量密切關聯(lián)：幾個 Lot，總混后定為同一批次，以減少 QC的工作量 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化 壓片： ? 確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響（如溶出度，脆碎度等） ? 確定壓片速度對片劑性質(zhì)的影響 ? 確定硬度的限度范圍 ? 對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估 ? 穩(wěn)定性結(jié)果評估 ? 準備工藝過程優(yōu)化的報告，這個報告是產(chǎn)品研發(fā)的一個重要組成部分。 批量： ? 凈批量不少于十萬個制劑單位，或銷售批量的 10％，加上2％－ 5％的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗 ? 注冊批的批量可能的范圍為市場銷售批量的 10％ 100％，與劑型、品種、生產(chǎn)批量大小有關： 溶液劑 10% 100%固體制劑 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 17 注冊批（ Pivotal 或 ANDA批） 注冊批的包裝： 注冊批的包裝應與今后銷售的包裝一致。 C/65%RH樣品 12個月合格也可以接受 小試、中試、工藝確認、申報批、生產(chǎn)批 工藝優(yōu)化 小試（ Lab size） → 中試（ Pilot batch） 經(jīng)放大 → 工藝確認批（ PQ批， Pivotal批的 70%） → 申報批（ Pivotal批或稱注冊批，批量為生產(chǎn)批的 10%100%均可接受，一般為商業(yè)批量的 70%） → 生產(chǎn)批（或稱商業(yè)批 Commercial Batch，頭三批要做工藝驗證） 先做穩(wěn)定性還是先做 BE？ ? 原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式 BE研究均須用注冊批來做，也就是說可以同時進行 ? 實際上初步穩(wěn)定性總是要最先做 ? 有些產(chǎn)品中試批可以做正式穩(wěn)定性，以及預 BE研究 ? 正式 BE研究一定要用注冊批來做 （嚴格 GMP條件下生產(chǎn)） ? 由于 BE研究花費巨大，所以一定要在有充分把握時才考慮做 ? 也就是說只有在已有部分穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，處方、工藝均已確定時才考慮做 Full BE Study。 ? 要有清晰的、內(nèi)容完整的標簽（品名、批號、規(guī)格、儲存條件、儲存人和儲存日期、取樣人和取樣日期、樣品時間點等） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 19 穩(wěn)定性研究 ? 放樣量要足夠，一般為檢測需要量的 ? 要同時放一些原料、輔料混合物和 RLD，以便出現(xiàn)問題時詳細調(diào)查 ? 要考慮使用中穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性 ? 液體制劑要考慮正置、側(cè)置和倒置，除非說明書中注明必須正置 ? 有時還要考察樣品在 Drum中的穩(wěn)定性（如果是運到美國、歐盟包裝的話） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 19 穩(wěn)定性研究 ? 包裝： 與銷售時擬采用的包裝一致，可以參照 RLD的包裝（但很難得到其詳 細的資料）和初步穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。 ? 準備放大的報告，這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評估