仿制藥研發(fā)流程費下載-文庫吧資料
2024-11-11 03:49本頁面
【正文】 空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等）、已知雜質定位試驗 、峰純度檢查（ 二極管陣列檢測、質譜檢測 ）。 有已知雜質并且雜質對照品可獲得的：配制 6 份相同濃度的雜質溶液進行分 析，該雜質峰峰面積的相對標準差應不大于 %，保留時間的相 對標準差應不 大于 %。 有關物質驗證的內容有： 系統(tǒng)適用性： 取樣品，按照有關物質供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。 驗證項目（品種及劑型不同檢測項目不同）： 性狀 ； 鑒別 (理化鑒別和光譜鑒別 )； 一般檢查項（按中國藥典制劑通則） ； 微生度檢測（需進行完整的方法 學驗證試驗） ； 溶出度，有些可以和含量一起驗證 ； 有關物質（需進行完整的方法學驗證試驗） ； 含量測定（需進行完整的方法學驗證試驗） 、衛(wèi)生學方法學驗證。 2）系統(tǒng)的方法學驗證： 在初步驗證的基礎上，需對質量標準進行系統(tǒng)的方法學驗證。這種情況下，認為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質量研究的開展過程。當分離度達不到時，可適當調整流動相的比例。如方法學研究結果顯示方法不適用 ， 應首先分析原因 ，通過調整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認的一些極端條件下 ， 才考慮建立新的檢測方法 ， 但新方法首先要按照化學藥物質量控制研究相關指導原則進行研究 ， 還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程度。 例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產品的 對比 檢驗 、小試產品的影響因素試驗等 ，就可以對方法的可行性進行一個 初步的判斷。 質量標準的方法學驗證： 具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學驗證。 無雜質對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質的有效檢出、物料平衡。 如有雜質對照品，用雜質對照品來確認方法的可行性；如沒有雜質對照品，可做一強制降解試驗（ 需要特別注意的是降解程度為 10%左右 ，在此情況下判定物料平衡才有意義） ，來初步 判定檢測方法的可行性。 對于國家藥品標準中收載的項目，首先應考慮選用標準中收載的檢測方法。 結合 所查詢的 產品質量標準 （原研標準、國內首仿標準、藥典標準）和藥典對 具體劑型的要求， 確定出質量標準草案。 質量 研究項目的選擇 及方法初步確定 ：可稱為質量標準草案的初步建立 （此項工作應在輔料相容性試驗之前完成）。 （四） 質量研究 在藥品研發(fā)中，質量研究是重點。 3）工藝 驗證： 收集、評估整個工藝設計階段及生產全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產出符合質量要求的產品的有科學依據(jù)的證據(jù)。 法規(guī)要求：中試產品必須在 GMP 車間進行生產；所用設備應和將來大生產所用設備相同或原理及設備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產的 1/10。因此，要求上一階段的工作必須扎實，檢測結果必須準確無誤。 4） 檢測結果 符合質量標準，并 與參比制劑 一致，出具 檢驗報告單。 產品合格，確定處方工藝；產品不合格，則重新進行處方工藝篩選。并填寫生產批記錄。 ④ 初步確定處方工藝。試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。 具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設定三至四個濃度，可以用等比的濃度。 ② 對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質量標準中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。 ④ 初步確定處方工藝。 ② 選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，找出差距，調節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達到一致。 2）處方篩選 （一般采用單因素試驗的方法） 通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認識。 重點考察性狀、含量、有關物質等 。 例：經過查找原研藥的處方，所用輔料為： XXX XXX XXX，在此基礎上，將原料和所有輔 料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照， 在高溫 60 度、強光、高濕（ RH75%、 %）試驗。 對 原料性質 完全不了解，或通過信息調研，得知原料性質不穩(wěn)定， 對輔料及保存條件 有特殊 要求時 ： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質種類也可能有差別。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 處方工藝摸索 1）輔料相容性試驗 （ 1）口服固體制劑： 通過 前期的信息調研中，得知原料性質比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時 ： 若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎上，增加輔料種類，只需做 增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。 檢驗結 果匯總。 對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應不僅限于擬定的制劑質量標準 。 此項工作可放緩。若也無食用級，考慮更換輔料。 輔料采購 ： 根據(jù)國內輔料應用情況，對原研藥的處方組成進行合理分析后確定 輔料的采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件） 。 向原料供應廠家充分了解產品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。 原料采購 ： 可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質量較好的 （ 需提供原料廠家資質、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件 ） 。 3）如果無法獲得符合上述要求的對照品 ， 則應在充分考慮立題合理性的前提下 ， 采用多家國內上市的主流產品 ， 進行深 入的對比研究 ，
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