仿制藥研發(fā)具體流程doc-文庫吧資料
2025-07-21 04:19本頁面
【正文】 ：一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作線性關(guān)系試驗(yàn)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。 線性關(guān)系試驗(yàn)： 至少要做五個(gè)濃度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相對(duì)于自身對(duì)照濃度）的系列溶液。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做。專屬性：空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %，保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %。有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同）：性狀；鑒別(理化鑒別和光譜鑒別)；一般檢查項(xiàng)（按中國(guó)藥典制劑通則）；微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證；有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證：在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報(bào)資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開展過程。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析原因，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認(rèn)的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測(cè)方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，還需通過比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度。例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等，就可以對(duì)方法的可行性進(jìn)行一個(gè)初步的判斷。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證：具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。無雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。如有雜質(zhì)對(duì)照品，用雜質(zhì)對(duì)照品來確認(rèn)方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對(duì)照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（需要特別注意的是降解程度為10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義），來初步判定檢測(cè)方法的可行性。對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對(duì)具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立（此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成）。（四）質(zhì)量研究在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。3）工藝驗(yàn)證：收集、評(píng)估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。因此，要求上一階段的工作必須扎實(shí)，檢測(cè)結(jié)果必須準(zhǔn)確無誤。4）檢測(cè)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗(yàn)報(bào)告單。產(chǎn)品合格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。并填寫生產(chǎn)批記錄。④初步確定處方工藝。試驗(yàn)操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)藥典附錄。具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個(gè)濃度，可以用等比的濃度。②對(duì)于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。④初步確定處方工藝。②選出兩到三個(gè)基本性能合格的處方樣品，進(jìn)行溶出度曲線測(cè)定，與原研制劑進(jìn)行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達(dá)到一致。2）處方篩選（一般采用單因素試驗(yàn)的方法）通過上述的輔料相容性試驗(yàn)，對(duì)主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識(shí)。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。例：經(jīng)過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對(duì)照，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、%）試驗(yàn)。對(duì)原料性質(zhì)完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件有特殊要求時(shí)：即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗(yàn)，因?yàn)樵o料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。分別于0天、5天、10天取樣。處方工藝摸索1）輔料相容性試驗(yàn)（1）口服固體制劑：通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件沒有太多要求時(shí)：若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗(yàn)；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗(yàn)；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果匯總。對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 此項(xiàng)工作可放緩。若也無食用級(jí)，考慮更換輔料。輔料采購(gòu)：根據(jù)國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析
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