仿制藥研發(fā)流程(培訓)--文庫吧資料
2024-11-09 06:26本頁面
【正文】 ） 、衛(wèi)生學方法學驗證。 系統(tǒng)的方法學驗證 在初步驗證的基礎上，需對質量標準進行系統(tǒng)的方法學驗證。這種情況下，認為處方篩選的數據仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質量研究的開展過程。當分離度達不到時，可適當調整流動相的比例。如方法學研究結果顯示方法不適用，應首先分析原因，通過調整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學藥物質量控制研究相關指導原則進行研究，還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程度。 例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產品的 對比 檢驗 、小試產品的影響因素試驗等 ，就可以對方法的可行性進行一個初步的判斷。 質量標準的方法學驗證 具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學驗證。 10 無雜質對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質的有效檢出、物料平衡。如有雜質對照品，用雜質對照品來確認方法的可行性；如沒有雜質對照品，可做一強制降解試驗（需要特別注意的是降解程度為 5%~10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義），來初步判定檢測方法的可行性。 對于國家藥品標準中收載的項目，首先應考慮選用標準中收載的檢測方法。結合所查詢的 產品質量標準（原研標準、 ChP、EP、 BP、 USP、 JP 等， 如何查詢？ ）和藥典對具體劑型的要求， 確定出質量標準草案。 質量 研究項目的選擇 及方法初步確定 可稱為 “ 質量標準草案的初步建立 ”， 此項工作應在輔料相容性試驗之前完成 。 (四 ) 質量研究 在藥品研發(fā)中，質量研究是重點。 工藝驗證： 收集、評估整個工藝設計 階段及生產全過程的數據資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產出符合質量要求的產品的有科學依據的證據。 法規(guī)要求：中試產品必須在 GMP 車間進行生產；所用設備應和將來大生產所用設備相同或原理及設備參數相同；批量為不少于以后大生產的 1/10。因此，要求上一階段的工作必須扎實，檢測結果必須準確無誤。 確定處方工藝 在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。 產品合 格，確定處方工藝；產品不合格，則重新進行處方工藝篩選。并填寫生產批記錄。 ④ 初步確定處方工藝。試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。 具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設定三至四個濃度，可以用等比的濃度。 ② 對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質量標準中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。 ④ 初步確定處方工藝。 ② 選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，找出差距，調節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達到一致。 處方篩選 （一般采用單因素試驗的方法 ，必要時候可采用正交法 ） 通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認識。重點考察性狀、含量、有關物質等。 例：經過查找原研藥的處方，所用輔料為： XXX XXX XXX，在此基礎上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫60 度、強光、高濕（ RH75%、 %）試驗。 對原料性質完 全不了解，或通過信息調研，得知原料性質不穩(wěn)定，對輔料及保存條件有特殊要求時： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質種類也可能有差別。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 處方工藝摸索 輔料相容性試驗 （ 1）口服固體制劑： 通過前期的信息調研中，得知原料性質比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時： 7 若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎上，增加輔料種類，只需做 增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。檢驗結果匯總。 對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應不僅限于擬定的制劑質量標準 。 此項工作可放緩。若也無食用級，考慮更換輔料。 輔料采購 ： 根據國內輔料應用情況，對原研藥的處方組成進行合理分析后確定 輔料的采購 （廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件） 。向原料供應廠家充分了解產品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。 原料采購 可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質 量較好的 （需提供原料廠家資質、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件） 。 3）如果無法獲得符合上述要求的對照品，則應在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內上市的主流產品，進行深入的對比研究，所申報產品的質量應能達到其中最優(yōu)產品的質量。 (二 ) 前期準備（約一個月完成） ： 參比制劑的采購 1） 首選已進口或本地化生產的原研產品； 2）如果無法獲得原研產品，可以采用質量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品，如在 ICH 成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產品。 一個月 （ 九 ） 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性 溶液劑一般可免臨床 局部用制劑一般需做臨床試驗 （ 十 ） 申報生產 臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。 中試生產及工藝驗證 中試批量 中試生產 工藝驗證 一周 兩個月 半個月 半個月 4 （ 四 ） 質量研究 質量研究項目的選擇及方法初步確定 質量標準的方法學驗證 質量標準的初步驗證（在中試之前） 系統(tǒng)的方法學驗證（中試產品） 質量對比研究 質量標準的制定 一周 中試產品后一個月 一個月 （ 五 ） 穩(wěn)定性研究 影響因素試驗 加速試驗 長期試驗 中間條件試驗 穩(wěn)定性研究結果的評價 另： 包材相容性試驗 半個月 與加速及長期同步 6 個月 6 個月 （ 六 ） 藥理毒理研究 藥理毒理資料進行整理歸納總結 試驗委托 資料整理時 用中試產品 （ 七 ） 申報資料的撰寫、整理 綜述資料 藥學研究資料 藥理毒理研究資料 臨床試驗資料 穩(wěn)定性試驗完成后 1個月內 （ 八 ） 申報現場核查 將資料和電子申報表報省局，準備現場核查。 但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來
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