【正文】 力百汀塑化劑事件）。2 ℃ 、 RH65％ 177。10％條件進(jìn)行試驗，取樣時間點 為 0 月、 3 月、 6 月、 9 月、 12 月、 18 月、 24 月、 36 月。 ② 若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和 三批中試制劑同步進(jìn)行對比。 具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項。在試驗期間第 0、 6 個月末取樣檢測考察指標(biāo)。 加速試驗： 取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長期試驗放置溫度至少高 15℃ 的條件下進(jìn)行。分別于第 5 天和第 10 天取樣檢測，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕 試驗 增加吸濕增重項。 限度：有多種方法可參考時，限度的制定遵循 “就高不就低 ”的原則。 c. 如果研制產(chǎn)品中含有 參比制劑 中未含有的新雜質(zhì)， 則 建議首先通過改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類， 使不超過鑒定限度， 否則需 進(jìn)行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定， 分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗。 ② 對于復(fù)方制劑來講， 首先 應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。 ③ 除 0 時外，第一選取時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 20%，自第二時間點至最后時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 10%。 溶出曲線對比研究： 一般采用 在四種溶出介質(zhì)（ 如 、 、 和 水）中的 溶出曲線對比的方法，用 f2 因子法 （ f250） 來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。 ④ 計算方法：通過與正常樣的 總 峰面積對比 。 關(guān)于強制降解試驗中 物料平衡 的問題： ① 首先，降解強度為 5%~10%左右。 關(guān)于強制降解試驗，不僅是 方法學(xué)驗證的內(nèi)容 ，而且是對產(chǎn)品的 降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定 的過程。 討論 ：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。 重復(fù)性： 6 份供試品；中間精密度：不同時間、不同人員、不同儀器， 6 份供試品，與重復(fù)性試驗的 6 個數(shù)據(jù)一起進(jìn)行比較。 線性 范圍 ： 一般 做 5~7 個 濃度，如 40%、 60%、 80%、 100%、 120%、 150%（相對于自身對照濃度）的系列溶液。 專屬性： 空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗 、峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測）。 有關(guān)物質(zhì)驗證的內(nèi)容有： 11 系統(tǒng)適用性： 取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。 系統(tǒng)的方法學(xué)驗證 在初步驗證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。當(dāng)分離度達(dá)不到時，可適當(dāng)調(diào)整流動相的比例。 例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的 對比 檢驗 、小試產(chǎn)品的影響因素試驗等 ，就可以對方法的可行性進(jìn)行一個初步的判斷。 10 無雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。 對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法。 質(zhì)量 研究項目的選擇 及方法初步確定 可稱為 “ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立 ”， 此項工作應(yīng)在輔料相容性試驗之前完成 。 工藝驗證： 收集、評估整個工藝設(shè)計 階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。因此，要求上一階段的工作必須扎實，檢測結(jié)果必須準(zhǔn)確無誤。 產(chǎn)品合 格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。 ④ 初步確定處方工藝。 具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個濃度，可以用等比的濃度。 ④ 初步確定處方工藝。 處方篩選 （一般采用單因素試驗的方法 ，必要時候可采用正交法 ） 通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識。 例：經(jīng)過查找原研藥的處方，所用輔料為： XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫60 度、強光、高濕（ RH75%、 %）試驗。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。檢驗結(jié)果匯總。 此項工作可放緩。 輔料采購 ： 根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定 輔料的采購 （廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件） 。 原料采購 可選用幾個廠家的小樣進(jìn)行對比后，采購質(zhì) 量較好的 （需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件） 。 (二 ) 前期準(zhǔn)備（約一個月完成） ： 參比制劑的采購 1） 首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品； 2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達(dá)國家上市的藥品，如在 ICH 成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。 中試生產(chǎn)及工藝驗證 中試批量 中試生產(chǎn) 工藝驗證 一周 兩個月 半個月 半個月 4 （ 四 ） 質(zhì)量研究 質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證（在中試之前） 系統(tǒng)的方法學(xué)驗證（中試產(chǎn)品） 質(zhì)量對比研究 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 一周 中試產(chǎn)品后一個月 一個月 （ 五 ） 穩(wěn)定性研究 影響因素試驗 加速試驗 長期試驗 中間條件試驗 穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價 另： 包材相容性試驗 半個月 與加速及長期同步 6 個月 6 個月 （ 六 ） 藥理毒理研究 藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié) 試驗委托 資料整理時 用中試產(chǎn)品 （ 七 ） 申報資料的撰寫、整理 綜述資料 藥學(xué)研究資料 藥理毒理研究資料 臨床試驗資料 穩(wěn)定性試驗完成后 1個月內(nèi) （ 八 ） 申報現(xiàn)場核查 將資料和電子申報表報省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。 ： 3 晶型的不同，藥物的溶解度 及 穩(wěn)定性 有可能不相同，從而導(dǎo)致 生物利用度不盡相同。 研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對比，單個雜質(zhì)的對比，雜質(zhì)總量的對比。 要求是做到 “同 ”。 強調(diào)了 對比研究 ，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。1 仿制藥研發(fā)具體流程 目錄 一、 綜述 ...........................................................................