【正文】 ) 申報臨床及申報現(xiàn)場核查 1） 將資料連同電子申報表報省局，準備現(xiàn)場核查。 其他類，推薦按CTD 格式撰寫。 (七 ) 申報資料的撰寫 、整理 （穩(wěn)定性試驗完成后 1 個月內(nèi)） 綜述資料 1）藥品名稱。 穩(wěn)定性研究結果的評價 根據(jù)穩(wěn)定性研究的結果，結合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。 取三批中試樣品在 25℃ 177。2 ℃ 、 RH65％177。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以設計其他試驗，如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。 質(zhì)量標準的制定 （結合對比研究結果、穩(wěn)定性研究結果制定）： 可在國家藥品標準的基礎上，參考國外藥典及參考文獻，增加必要的檢測項14 目。 雜質(zhì)的對比研究 （此項內(nèi)容可與方法學驗證同做） ： 對于有關物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進行對比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況。 3）出具三批中試樣品檢驗報告書。因此，建議 把研試品與原研藥平行進行強制降解試驗（均約 5~10%），這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法）。無已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。 驗證項目（品種及劑型不同檢測項目不同）： 性狀 ； 鑒別 (理化鑒別和光譜鑒別 )； 一般檢查項（按中國藥典制劑通則） ； 微生度檢測（需進行完整的方法學驗證試驗） ； 溶出度，有些可以和含量一起驗證 ； 有關物質(zhì)（需進行完整的方法學驗證試驗） ； 含量測定（需進行完整的方法學驗證試驗） 、衛(wèi)生學方法學驗證。如方法學研究結果顯示方法不適用，應首先分析原因，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學藥物質(zhì)量控制研究相關指導原則進行研究，還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程度。如有雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強制降解試驗（需要特別注意的是降解程度為 5%~10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義），來初步判定檢測方法的可行性。 (四 ) 質(zhì)量研究 在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。 確定處方工藝 在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。 ② 選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達到一致。 對原料性質(zhì)完 全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對輔料及保存條件有特殊要求時： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。 對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標準 。向原料供應廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。 一個月 （ 九 ） 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性 溶液劑一般可免臨床 局部用制劑一般需做臨床試驗 （ 十 ） 申報生產(chǎn) 臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。 “同 ”： 對于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標 [1]；對于 口服 溶液劑， 防腐劑、 矯味劑、 氧化劑、 增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要 ，控制點為口感、滲透壓 、 PH 及有無絮凝現(xiàn)象 ；對于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標。 提出了 晶型 的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。 如今的新法規(guī)對仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點： 規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則，即 參比制劑 的選擇問題 。方法為對比研究。 而某個藥物的晶型，文獻資料很少；制劑中原料的晶型測定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。 輔料選用標準： 首選藥用級；無藥用級，口服制劑及局部用制劑可選用食用級。 通過這一項目，可以基本了解制劑要達到的基本性能。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 （ 2）液體制劑： ① 根據(jù)參比制劑的基本性能如 黏度、口感、滲透壓、 PH 值等 來進行輔料的用量選擇。 初步驗證工藝 三批小試 用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為 1000 片 /批，液體制劑可為 500g/批。 中試批量： 根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為 10 公9 斤左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù)；液體制劑也為 10 公斤左右。 遵循 “就高不就低 ”的原則。 質(zhì)量標準草案的初步建立。 討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標準并沒有真正建立，最終確定的質(zhì)量標準可能不一樣。理論板數(shù)應 符合規(guī)定，分離度應大于 或符合規(guī)定、拖尾因子應 或符合規(guī)定。取該系列溶液進樣，記錄色譜圖，計算回歸方程。因此，認為在有已知雜質(zhì)對照品，并且在標準中對此雜質(zhì)進行了單獨控制的時候，方法學驗證的內(nèi)容應圍繞著已知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。 ② 有雜質(zhì)對照品時，計算出校正因子，將校正因子代入計算。 （溶出介質(zhì)的選擇可參考謝沐風的文獻） 注意事項： ① 用于比較的兩種制劑含量差值應在 5%以內(nèi)。 采用 方法： 分別做單個原料、空白輔料及制劑的強制降解試驗。 分別制定貨架期標準及放行標準，即注冊標準和內(nèi)控標準，寫入申報資料。一般可選擇 40℃ 177。 討論：關于穩(wěn)定性試驗對比研究， 法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 長期試驗時間的選擇應依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。 就公司現(xiàn)有條件來講，這項是難點，只有通過與包材商的溝通，請包材商進行自我控制。 3）立題目的與依據(jù)（有國家局頒布的撰寫技術指導原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。 29）臨床試驗計劃及研究方案。 (十 ) 申報生產(chǎn) 臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。 后兩項為報生產(chǎn)時所需資料。 藥學研究資料 （附件 2 為 7—15 項） 仿制藥（六類） ，必須 按照國家局頒布的 CTD 格式來撰寫。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進行刺激性試驗。5％ （若長期試驗采用此條件，則可不再進行中間條件試驗）。 15 長期試驗： 長期試驗是在上市藥