【正文】 ，再對色譜柱及對照品進(jìn)行采購。若也無食用級，考慮更換輔料。 對參比制劑進(jìn)行全面的檢測，檢測項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 處方工藝摸索 輔料相容性試驗(yàn) （ 1）口服固體制劑： 通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時(shí)： 7 若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗(yàn)；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做 增加的輔料相容性試驗(yàn)；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗(yàn)。 對原料性質(zhì)完 全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對輔料及保存條件有特殊要求時(shí)： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗(yàn)，因?yàn)樵o料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。 ② 選出兩到三個(gè)基本性能合格的處方樣品，進(jìn)行溶出度曲線測定，與原研制劑進(jìn)行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達(dá)到一致。 ② 對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。試驗(yàn)操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國藥典附錄。并填寫生產(chǎn)批記錄。 確定處方工藝 在證實(shí)擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。 法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在 GMP 車間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的 1/10。 (四 ) 質(zhì)量研究 在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。結(jié)合所查詢的 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、 ChP、EP、 BP、 USP、 JP 等， 如何查詢？ ）和藥典對具體劑型的要求， 確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。如有雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認(rèn)方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（需要特別注意的是降解程度為 5%~10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義），來初步判定檢測方法的可行性。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證 具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析原因，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認(rèn)的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，還需通過比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報(bào)資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開展過程。 驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測項(xiàng)目不同）： 性狀 ； 鑒別 (理化鑒別和光譜鑒別 )； 一般檢查項(xiàng)（按中國藥典制劑通則） ； 微生度檢測（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證 ； 有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 含量測定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） 、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：雜質(zhì) 對照品 溶液 連續(xù)進(jìn)樣的 峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %，保留時(shí)間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時(shí)做。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試 驗(yàn) （以定量限為起始濃度點(diǎn)） ，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。無已知雜質(zhì)的，可不做。當(dāng)無已知雜質(zhì)對照品時(shí)，才用原料代替 （自身對照，如 1%對照， %對照， %對照） 。因此，建議 把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約 5~10%），這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法）。 ③ 做峰純度檢查（二極管陣列檢測），二極管陣列檢測的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況。 3）出具三批中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。 ② 計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且13 計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于 3 個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率 85%（ 緩釋 80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。 雜質(zhì)的對比研究 （此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做） ： 對于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進(jìn)行對比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況。 要求如下： a. 研制產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量實(shí)測值均不高于 參比制劑 。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 （結(jié)合對比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）： 可在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國外藥典及參考文獻(xiàn)，增加必要的檢測項(xiàng)14 目。 (五 ) 穩(wěn)定性研究 （ 中試產(chǎn)品 ） 影響因素試驗(yàn) ： 取中試一批和參比制劑， 除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。2 ℃ 、 RH75％ 177。2 ℃ 、 RH65％177。 在通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對比以后，對兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。 取三批中試樣品在 25℃ 177。申請注冊時(shí)，一般應(yīng)提供不少于 6 個(gè)月的長期穩(wěn)定性研究資料。 穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價(jià) 根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。 備注： 2020 年 2 月 6 日， CDE 發(fā)布了 《 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技 術(shù)指導(dǎo)原則征求意見稿 》 。 (七 ) 申報(bào)資料的撰寫 、整理 （穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后 1 個(gè)月內(nèi)） 綜述資料 1）藥品名稱。 4）對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)（ 有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在進(jìn)入穩(wěn)定性考察后撰寫）。 其他類，推薦按CTD 格式撰寫。 30）臨床研究者手冊。 (八 ) 申報(bào)臨床及申報(bào)現(xiàn)場核查 1） 將資料連同電子申報(bào)表報(bào)省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。 。 (九 ) 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性；溶液劑一般可免臨床；局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)。 17 32）臨床試驗(yàn)報(bào)告。 臨床試驗(yàn)資料 28）國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。 6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。需注意科技查新報(bào)告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗(yàn)中期委托查詢。 16 2）局部用制劑 應(yīng)在 GLP 實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種 需進(jìn)行刺激性、 過敏性、溶血性試驗(yàn)。對于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)即可；對于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如