【正文】 品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。如在 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件 30℃ 177。 以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。 檢測(cè)方法的對(duì)比研究（與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行）： 如果 研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在問(wèn)題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問(wèn)題，可以采用被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。如超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進(jìn)行個(gè)因素的降解試驗(yàn)，再與此母液做的正常樣進(jìn)行對(duì)比，這樣做出的結(jié)果才可靠 。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。 溶液穩(wěn)定性： 準(zhǔn)確度： 一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。 檢測(cè)限與定量限： 一般采用信噪比法。方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。 在這時(shí)， 方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用，重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。 若有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí)，建議初步對(duì)比研究來(lái)確定方法。 資料內(nèi)容包括：工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、工藝驗(yàn)證證書(shū)。 檢測(cè)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗(yàn)報(bào)告單。例如 X 的常規(guī)用量為 %—%，可選用 %、 %、 %、%四個(gè)濃度來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。 (1)固體口服制劑： ① 先 按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能 （如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動(dòng)性及藥片的硬度、脆碎度 、水分 等） 為指標(biāo)進(jìn)行初步篩選。 重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物 質(zhì) 等，必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別做平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。 (三 ) 處方工藝研究 原輔料及參比制劑的 檢驗(yàn) （約一周完成） ： 確定原輔料的合法來(lái)源；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)行檢驗(yàn)；出具檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) 。 色譜柱及對(duì)照品采購(gòu) 在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。 動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。動(dòng)態(tài)上 的對(duì)比為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對(duì)比，即穩(wěn)定性對(duì)比研究。 強(qiáng)化了 工藝驗(yàn)證 ，目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。 增加批準(zhǔn)前 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查 。 “同 ”： 對(duì)于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì) ，而液體制劑除 控制有關(guān)物質(zhì) 外 ，還 需對(duì) 防腐劑、氧化劑等對(duì)人體有影響的物質(zhì) 進(jìn)行控制 。 但是，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn)，溶解度方面可通過(guò)溶出曲線對(duì)比來(lái) 說(shuō) 明；穩(wěn)定性方面可通過(guò)影響因素試驗(yàn)和 加速試驗(yàn)的對(duì)比來(lái)說(shuō)明。 3）如果無(wú)法獲得符合上述要求的對(duì)照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。若也無(wú)食用級(jí)，考慮更換輔料。 處方工藝摸索 輔料相容性試驗(yàn) （ 1）口服固體制劑： 通過(guò)前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件沒(méi)有太多要求時(shí)： 7 若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗(yàn)；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做 增加的輔料相容性試驗(yàn)；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗(yàn)。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。 ② 對(duì)于防腐劑的用量，若可以在原研的說(shuō)明書(shū)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。并填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄。 法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在 GMP 車(chē)間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來(lái)大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的 1/10。結(jié)合所查詢的 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、 ChP、EP、 BP、 USP、 JP 等， 如何查詢？ ）和藥典對(duì)具體劑型的要求， 確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證 具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報(bào)資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開(kāi)展過(guò)程。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：雜質(zhì) 對(duì)照品 溶液 連續(xù)進(jìn)樣的 峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %，保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作線性關(guān)系試 驗(yàn) （以定量限為起始濃度點(diǎn)） ，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。當(dāng)無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，才用原料代替 （自身對(duì)照，如 1%對(duì)照， %對(duì)照， %對(duì)照） 。 ③ 做峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)），二極管陣列檢測(cè)的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況。 ② 計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且13 計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于 3 個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率 85%（ 緩釋 80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。 要求如下： a. 研制產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量實(shí)測(cè)值均不高于 參比制劑 。 (五 ) 穩(wěn)定性研究 （ 中試產(chǎn)品 ） 影響因素試驗(yàn) ： 取中試一批和參比制劑， 除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。2 ℃ 、 RH75％ 177。 在通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對(duì)比以后，對(duì)兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，一般應(yīng)提供不少于 6 個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究資料。 備注： 2020 年 2 月 6 日， CDE 發(fā)布了 《 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技 術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿 》 。 4）對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)（ 有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在進(jìn)入穩(wěn)定性考察后撰寫(xiě)）。 30）臨床研究者手冊(cè)。 。 17 32）臨床試驗(yàn)報(bào)告。 6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。 16 2）局部用制劑 應(yīng)在 GLP 實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種 需進(jìn)行刺激性、 過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn)。2 ℃ 、 RH65％ 177。 ② 若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和 三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。在試驗(yàn)期間第 0、 6 個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。分別于第 5 天和第 10 天取樣檢測(cè)，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕 試驗(yàn) 增加吸濕增重項(xiàng)。 c. 如果研制產(chǎn)品中含有 參比制劑 中未含有的新雜質(zhì)， 則 建議首先通過(guò)改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類， 使不超過(guò)鑒定限度， 否則需 進(jìn)行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定