仿制藥研發(fā)中的幾個(gè)關(guān)鍵問題(編輯修改稿)
2025-07-04 14:41 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 能反映其臨床效果，而不是單純用于評估生產(chǎn)工藝的一致性；雜質(zhì)可接受限度應(yīng)根據(jù)臨床用藥的安全性要求或毒性閾值確定，而不僅僅是規(guī)模產(chǎn)品的批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。 根據(jù)劑型特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、原料藥性質(zhì)等情況，以及同類產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)等來確定研究重點(diǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)含。如注射劑相對于口服和外用制劑來講，因直接進(jìn)入血液循環(huán)或直接接觸人體組織，為風(fēng)險(xiǎn)程度最高的劑型，無菌保障、熱原、管道濾器等引入的外源性雜質(zhì)及穩(wěn)定性和復(fù)溶性應(yīng)是重點(diǎn)考慮的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來源。（Design of Experiments ，DoE） 合理采用系統(tǒng)的、有條理的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法用于研究確定影響一個(gè)過程及其結(jié)果的多因素間的關(guān)系或相互作用。具體可包括析因設(shè)計(jì)（Factorial）、Taguchi 法（PlackettBurman設(shè)計(jì)）、響應(yīng)面法（多元二次回歸方程擬合）、正交設(shè)計(jì)、混合設(shè)計(jì)等產(chǎn)品研發(fā)常見的多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。在對產(chǎn)品和工藝的深入研究和深入理解基礎(chǔ)上，通過研究工藝參數(shù)與CQAs之間的相互關(guān)系，確定關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化范圍，為確立“設(shè)計(jì)空間”提供科學(xué)數(shù)據(jù)。（Critical Process Parameters，CPP）與關(guān)鍵物料特性（Critical Material Attributes，CMA）: 在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定原輔料性質(zhì)，使用風(fēng)險(xiǎn)評估的手段和科學(xué)知識(shí)鑒定潛在的高風(fēng)險(xiǎn)因素，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)、合理使用DOE，確定高風(fēng)險(xiǎn)因素的水平和范圍，將對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的因素定為關(guān)鍵性因素和關(guān)鍵物料特性，將經(jīng)評估有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝有效性的工藝參數(shù)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。如替加環(huán)素含酚羥基，對光不穩(wěn)定，水溶液易氧化，在中性及偏堿性溶液中更易氧化破壞，酸性溶液可相對抑制氧化，但會(huì)更易差向異構(gòu)化，而乳糖等輔料可以抑制其差向異構(gòu)化，因此，替加環(huán)素凍干粉針劑的生產(chǎn)中，原料藥顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)等以及溶劑水的溫度、pH值、含氧量等為關(guān)鍵物料屬性，乳糖為關(guān)鍵輔料，水溶液顏色、pH值、含氧量、溫度、配制量、存放時(shí)間等為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)、變異來源及控制措施，通過研究，求證CQAs和工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)的可能及運(yùn)行的變動(dòng)范圍。通過工藝的穩(wěn)健性研究，評估工藝能力，是否能可靠生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品，將試驗(yàn)研究中確定的多因素操作區(qū)間定為設(shè)計(jì)區(qū)間，使關(guān)鍵物料屬性和工藝參數(shù)置于“設(shè)計(jì)空間”內(nèi)，保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)良且恒定，在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)將不需要進(jìn)行變更申請。圖設(shè)計(jì)空間（DS）示意圖（Control Strategy，CS） 依據(jù)QbD理念，運(yùn)用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)，該系統(tǒng)的目標(biāo)是獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。質(zhì)量系統(tǒng)的主要要素應(yīng)包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn)等各個(gè)階段均需貫徹實(shí)施上述要素。 按照QbD理念，產(chǎn)品檢驗(yàn)符合放行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定并不是唯一的判定依據(jù)，需要綜合考察其整個(gè)生產(chǎn)過程是否符合位于確立的“設(shè)計(jì)空間”，如果實(shí)際工藝參數(shù)范圍超出“設(shè)計(jì)空間”，即使樣品檢測結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)要求，該批產(chǎn)品亦應(yīng)不予放行。 QbD理念貫穿于原料藥的整個(gè)研發(fā)過程，雜質(zhì)是API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，尤其要結(jié)合控制策略確定對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的雜質(zhì)：高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)、降解物質(zhì)、難以去除的雜質(zhì)、難以控制的雜質(zhì)等。根據(jù)具體工藝的合成機(jī)理、起始物料及各中間體基本結(jié)構(gòu)，初步勾畫出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜，根據(jù)雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)高低、雜質(zhì)出現(xiàn)的難易和頻率以及雜質(zhì)去除的難易情況，確定雜質(zhì)控制的優(yōu)先級(jí)別，并確定雜質(zhì)控制的策略、步驟和程序。 雜質(zhì)譜評估與分析在工藝研究中包括雜質(zhì)來源分析與雜質(zhì)控制策略、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（包括原料、中間體、成品）、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的識(shí)別與控制、反應(yīng)終點(diǎn)判斷等。總體的雜質(zhì)控制策略是在雜質(zhì)來源和去向分析基礎(chǔ)上提出物料及中間體的質(zhì)控內(nèi)容與限度、關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍等，雜質(zhì)來源和去向的分析包括工藝流程圖中注明各單元操作中產(chǎn)生的雜質(zhì)及其去向，列表說明各重點(diǎn)監(jiān)控雜質(zhì)、類別、來源、雜質(zhì)去向及監(jiān)控情況，這些都是工藝研究的重要內(nèi)容。 起始原料的選擇是工藝優(yōu)化的起點(diǎn)，根據(jù)起始原料的合成路線以及產(chǎn)品特性，確定起始原料的雜質(zhì)情況，根據(jù)起始原料中雜質(zhì)對下一步反應(yīng)的影響確定起始原料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，使用不同雜質(zhì)含量的起始原料進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)，考驗(yàn)工藝的耐受性并根據(jù)相應(yīng)的結(jié)果以及供應(yīng)商的質(zhì)量情況確定起始原料的雜質(zhì)指標(biāo)。%，%的規(guī)定，多種純化措施難以降低其含量。研究推斷該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)后，分析其來源為起始原料中的雜質(zhì)X經(jīng)后續(xù)反應(yīng)得到的溴代物，理論分析及相應(yīng)的試驗(yàn)表明后續(xù)工序難以去除該雜質(zhì)，取雜質(zhì)X不同含量的起始物料進(jìn)行工藝耐受性試驗(yàn)，表明若要得到雜質(zhì)Q合格的成品，%以內(nèi)，據(jù)此確立了起始物料雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)。 基于雜質(zhì)來源分析勾畫出產(chǎn)品的初步雜質(zhì)譜，根據(jù)相關(guān)雜質(zhì)去向分析及必要的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，確定整體的雜質(zhì)控制策略
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