仿制藥研發(fā)中的幾個(gè)關(guān)鍵問題-在線瀏覽
2025-07-25 14:41本頁面
【正文】 床可替代的仿制藥及其系統(tǒng)有效的藥品質(zhì)量保障體系。 傳統(tǒng)的處方工藝研發(fā)方法是在經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上經(jīng)過簡單試驗(yàn)（或試錯(cuò)）來確定最初的處方和工藝，以使產(chǎn)品達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。因此，傳統(tǒng)研發(fā)方法也是一個(gè)“解決問題”的過程，研發(fā)工作集中在解決研制及生產(chǎn)過程中出現(xiàn)并觀察到的問題，對(duì)尚未觀察到的潛在問題則基本未予研究。但由于研制過程中生產(chǎn)的批次有限，觀察到的問題往往不能涵蓋長期商業(yè)生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題，因而傳統(tǒng)研發(fā)方法缺乏系統(tǒng)性和全面性。傳統(tǒng)的研發(fā)思路集中精力于已觀察到的風(fēng)險(xiǎn)上，雖然也是一個(gè)“基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”的思路，而且是在處理較高的風(fēng)險(xiǎn)，但不是一個(gè)全面、系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方法，因?yàn)樗旧蠜]有系統(tǒng)分析可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，沒有考慮到那些尚未被觀察到的風(fēng)險(xiǎn)，由于研發(fā)中產(chǎn)品生產(chǎn)的批次有限，部分風(fēng)險(xiǎn)很可能因未被觀察到而未被考慮，但有可能在未來出現(xiàn)，特別是在比較復(fù)雜的產(chǎn)品上，在工藝放大和驗(yàn)證中，以及在長期的商業(yè)化生產(chǎn)中更易發(fā)生。與傳統(tǒng)研發(fā)方法相比, QbD更強(qiáng)調(diào)有意識(shí)地系統(tǒng)地使用相關(guān)要素，而不一定是多做試驗(yàn)。 QbD在制劑工藝研究中包含的基本要素 在QbD理念中，將質(zhì)量控制的重點(diǎn)前置于研發(fā)階段，較傳統(tǒng)的研發(fā)理念更加主動(dòng)、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，在對(duì)產(chǎn)品及其工藝全面理解基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的原材料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)、變異來源及控制措施，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果建立控制策略，確立“設(shè)計(jì)空間”，設(shè)定“控制空間”，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量恒定。 首先定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，可通過原研藥說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)信息，查詢臨床給藥特點(diǎn)、給藥途徑、劑型、規(guī)格、容器特征等信息，必要時(shí)對(duì)原研藥進(jìn)行分析“解剖”以獲取相關(guān)信息，進(jìn)行前瞻性總結(jié)，定義QTPP。QbD下的CQAs應(yīng)基于臨床效果而不僅僅是工藝情況，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ類藥品溶出度方法和限度應(yīng)能反映其臨床效果，而不是單純用于評(píng)估生產(chǎn)工藝的一致性；雜質(zhì)可接受限度應(yīng)根據(jù)臨床用藥的安全性要求或毒性閾值確定，而不僅僅是規(guī)模產(chǎn)品的批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。如注射劑相對(duì)于口服和外用制劑來講，因直接進(jìn)入血液循環(huán)或直接接觸人體組織，為風(fēng)險(xiǎn)程度最高的劑型，無菌保障、熱原、管道濾器等引入的外源性雜質(zhì)及穩(wěn)定性和復(fù)溶性應(yīng)是重點(diǎn)考慮的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來源。具體可包括析因設(shè)計(jì)（Factorial）、Taguchi 法（PlackettBurman設(shè)計(jì)）、響應(yīng)面法（多元二次回歸方程擬合）、正交設(shè)計(jì)、混合設(shè)計(jì)等產(chǎn)品研發(fā)常見的多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。（Critical Process Parameters，CPP）與關(guān)鍵物料特性（Critical Material Attributes，CMA）: 在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定原輔料性質(zhì)，使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的手段和科學(xué)知識(shí)鑒定潛在的高風(fēng)險(xiǎn)因素，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)、合理使用DOE，確定高風(fēng)險(xiǎn)因素的水平和范圍，將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的因素定為關(guān)鍵性因素和關(guān)鍵物料特性，將經(jīng)評(píng)估有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝有效性的工藝參數(shù)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)、變異來源及控制措施，通過研究，求證CQAs和工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)的可能及運(yùn)行的變動(dòng)范圍。圖設(shè)計(jì)空間（DS）示意圖（Control Strategy，CS） 依據(jù)QbD理念，運(yùn)用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)，該系統(tǒng)的目標(biāo)是獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn)等各個(gè)階段均需貫徹實(shí)施上述要素。 QbD理念貫穿于原料藥的整個(gè)研發(fā)過程，雜質(zhì)是API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，尤其要結(jié)合控制策略確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的雜質(zhì)：高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)、降解物質(zhì)、難以去除的雜質(zhì)、難以控制的雜質(zhì)等。 雜質(zhì)譜評(píng)估與分析在工藝研究中包括雜質(zhì)來源分析與雜質(zhì)控制策略、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（包括原料、中間體、成品）、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的識(shí)別與控制、反應(yīng)終點(diǎn)判斷等。 起始原料的選擇是工藝優(yōu)化的起點(diǎn)，根據(jù)起始原料的合成路線以及產(chǎn)品特性，確定起始原料的雜質(zhì)情況，根據(jù)起始原料中雜質(zhì)對(duì)下一步反應(yīng)的影響確定起始原料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，使用不同雜質(zhì)含量的起始原料進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)，考驗(yàn)工藝的耐受性并根據(jù)相應(yīng)的結(jié)果以及供應(yīng)商的質(zhì)量情況確定起始原料的雜質(zhì)指標(biāo)。研究推斷該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)后，分析其來源為起始原料中的雜質(zhì)X經(jīng)后續(xù)反應(yīng)得到的溴代物，理論分析及相應(yīng)的試驗(yàn)表明后續(xù)工序難以去除該雜質(zhì)，取雜質(zhì)X不同含量的起始物料進(jìn)行工藝耐受性試驗(yàn)，表明若要得到雜質(zhì)Q合格的成品，%以內(nèi)，據(jù)此確立了起始物料雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)。如下示例，簡明說明了某API產(chǎn)品雜質(zhì)去向分析與控制的基本概況。甲基磺酸有機(jī)雜質(zhì)副產(chǎn)物該雜質(zhì)溶于水，水洗可去除。雜質(zhì)C有機(jī)雜質(zhì)水解降解、副產(chǎn)物控制中間體2水解物≤%；控制中間體3水解物≤%；成品中可控制為≤%雜質(zhì)D有機(jī)雜質(zhì)（環(huán)己基雜質(zhì)）副產(chǎn)物中間體2控制環(huán)己基氫化物≤%；中間體3控制環(huán)己基氫化物≤%；成品中可
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