【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 他各pH值 介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。 連續(xù)兩點(diǎn)的溶出率達(dá)90%(緩釋制劑或85%)以上、,且相差在5%以內(nèi)則可提前結(jié)束。,第三十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,,? 1 +,∑i = 1,( R t ? Tt ) 2 ?,計(jì) 算 公 式,Rt和Tt分別表示兩制劑(zh236。j236。)在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。 n對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！,?,? ? ? = 50log ?? ? ??,? ? ? 100 ? n ? ? n ?,f,2,第三十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,溶出曲線(qūxi224。n)的比較, 計(jì)算(j236。 su224。n)時(shí)間點(diǎn)的確定,計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑(zh236。j236。)所取時(shí)間 點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果 有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率85%（調(diào)釋制 劑80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。,建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出 率間隔相近的4~5個(gè)（如為緩控釋制劑可為4~6個(gè)）時(shí)間點(diǎn) 進(jìn)行計(jì)算。,第三十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,溶出曲線(qūxi224。n)的比較, 對(duì)于所選時(shí)間(sh237。jiān)點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定,第一選取(xuǎnqǔ)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò),20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異,系數(shù)應(yīng)不得過(guò)10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性、樣,品均一性、方法可行性的角度考慮予以解決。,分別列舉實(shí)例 ——,第三十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,判斷(p224。ndu224。n)結(jié)果的依據(jù),通常，當(dāng)?2數(shù)值介于50~100時(shí)被認(rèn)為(r232。nw233。i)兩條曲線相,似。該數(shù)值限定是基于兩條比較(bǐji224。o)曲線上任一比較(bǐji224。o)時(shí),間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。,溶出量平均差異與相應(yīng)?2因子臨界值表,第三十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,對(duì)于規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到(d225。 d224。o)溶出量在85%以上的溶出度試驗(yàn),條件(ti225。oji224。n)如何放寬？,轉(zhuǎn)速增加至75轉(zhuǎn)、不建議采用100轉(zhuǎn)（講述原因），或添 加表面活性劑，直至規(guī)定時(shí)間內(nèi)最終(zu236。 zhōnɡ)溶出量達(dá)85%以上、 即可結(jié)束。目前傾向采用增加表面活性劑的作法。以上手 段仍未果、才增加轉(zhuǎn)速至100轉(zhuǎn)。,絕不容許添加有機(jī)溶劑！,通過(guò)以上手段、對(duì)原研制劑予以了抽絲剝繭般的逐層剖,析?。?！,溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟,第四十頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,應(yīng)以盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)(ji232。zh236。)中具有較高的溶出量或盡,可能地在多pH值溶出介質(zhì)中具有(j249。yǒu)緩釋釋放特性為出發(fā)點(diǎn)，來(lái),篩選制劑處方、工藝(gōngy236。)或輔料等影響生物特性的制劑因素，并,尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗(yàn)條件。然后再,逐步通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)予以佐證這種體外區(qū)分在動(dòng)物體內(nèi)生物,利用度的差異，從而建立起體內(nèi)外相關(guān)性；并最終依據(jù)以上,原則科學(xué)、合理、系統(tǒng)化地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,溶出度技術(shù)應(yīng)用于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”時(shí)的貢獻(xiàn),第四十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,“工藝放大”才是核心(h233。xīn)、才是關(guān)鍵！,對(duì)原料藥、液體(y232。tǐ)制劑和固體制劑分別闡述。,尤對(duì)于固體(g249。tǐ)制劑而言、放大才最能體現(xiàn)工業(yè)藥劑,學(xué)的水平，這一點(diǎn)是我國(guó)最為薄弱關(guān)鍵。列舉浙江,華海、海正、北京賽科實(shí)例！上海愛的發(fā)制藥的緩,釋微丸技術(shù)亦如此！,制備工藝研究與工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn),第四十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,反應(yīng)設(shè)備的改變(gǎibi224。n)對(duì)反應(yīng)條件的影響：,反應(yīng)溶劑的選擇(xuǎnz233。)、改變和革除：,攪拌(jiǎob224。n)與傳質(zhì)：,熱量傳導(dǎo)：,所用原材料、試劑、溶劑級(jí)別的改變對(duì)反應(yīng)影響,原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),第四十三頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,新生成雜質(zhì)(z225。zh236。)的研究與控制,尤其在新化合物研制(y225。nzh236。)過(guò)程中更需注意、完善過(guò)程。,有機(jī)溶劑殘留量控制(k242。ngzh236。),講述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的殘留溶劑應(yīng)如何擬定、切勿自縛手腳！,晶型控制,講述西咪替丁原料與制劑的晶型問(wèn)題。,三廢處理,原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),第四十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,通過(guò)(tōnggu242。) ——,● 有關(guān)(yǒuguān)物質(zhì)、,● 色澤(s232。z233。)、,● 滲透壓,● pH值、,等參數(shù)的檢測(cè)予以制御。,液體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),第四十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,● 用于生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）或臨床試驗(yàn)用樣 品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)至少(zh236。shǎo)為10萬(wàn)片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模 的1/10（兩者可選擇小規(guī)模的）！,● 此處重點(diǎn)講述日本仿制藥申報(bào)技術(shù)要求細(xì)節(jié)：關(guān) 鍵三點(diǎn)的制御措施，從而(c243。ng 233。r)“四兩撥千斤般”撬動(dòng)固體 制劑內(nèi)在品質(zhì)的提高！引申至東瀛的“藥品品質(zhì)再評(píng) 價(jià)工程”，簡(jiǎn)單講述該工程的意義與技術(shù)背景。,固體制劑工藝(gōngy236。)研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),第四十六頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,● 生產(chǎn)(shēngchǎn)規(guī)模,● 溶出曲線(qūxi224。n)一致性與其后BE試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性,如不一致(yīzh236。)、如何酌情予以評(píng)判？橙皮書中如何收,載？如何理解？（著重講述）,● 市場(chǎng)監(jiān)督采用溶出度曲線來(lái)評(píng)定,日本仿制藥關(guān)鍵三點(diǎn)制御措施,第四十七頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,藥物在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過(guò)程中，出于各種各樣的目的 可能會(huì)發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī) 模變更（放大或縮?。?、原輔料來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變 更等情況(q237。ngku224。ng)。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會(huì)影 響到該藥物的生物特性，亦可通過(guò)比較變更前后產(chǎn)品體 外溶出曲線的方法來(lái)予以科學(xué)評(píng)估與預(yù)測(cè)，從而佐證變 更前后是否需要再進(jìn)行BA或BE研究。,有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)(jiǎn c232。)亦應(yīng)不容忽視 —— 比較變更前后是否,有變化(bi224。nhu224。)？,對(duì)于各類變更的評(píng)價(jià),第四十八頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,依然是通過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線(qūxi224。n)的測(cè)定，來(lái)予以評(píng) 評(píng)出生產(chǎn)工藝過(guò)程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過(guò) 批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些 樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。,值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對(duì) 于考核各時(shí)間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通 過(guò)溶出曲線(qūxi224。n)的測(cè)定和比較予以知曉和確證。,對(duì)于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)以及 穩(wěn)定性考核樣品(y224。ngpǐn)內(nèi)在質(zhì)量均一性的評(píng)價(jià),第四十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。,,一定要摒棄掉“仿制藥就是(ji249。sh236。)仿標(biāo)準(zhǔn)”的錯(cuò)誤理,念，要充分領(lǐng)會(huì)(lǐnɡ hu236。)國(guó)家藥監(jiān)局新藥審評(píng)中心提倡的,“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的精神(jīngsh233。n)與內(nèi)涵！,原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機(jī)械地生搬硬,套，不假思索地拿來(lái)，一定要予以科學(xué)、辯證的分,析。,質(zhì)量研究及質(zhì)量