仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路(編輯修改稿)
2025-01-20 17:19 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ?適合以下情況 －被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善 －被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng) －試制樣品雜質(zhì)譜及雜質(zhì)含量與被仿品有較大差異 ? 根據(jù)指導(dǎo)原則中限度的要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度，與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致 21 二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路 ? 雜質(zhì)限度規(guī)定： ?已知雜質(zhì)限度 在雜質(zhì)安全性得到充分驗(yàn)證前提下 考慮生產(chǎn)工藝與分析方法的正常波動(dòng)、產(chǎn)品的穩(wěn)定性 選擇工藝相對(duì)成熟、批數(shù)多、批量接近工業(yè)化生產(chǎn)的樣品 雜質(zhì)的限度：平均值 +3 SD 22 二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路 ? 雜質(zhì)限度規(guī)定： ?未知雜質(zhì)限度：不能超過(guò)指導(dǎo)原則的規(guī)定 ?總雜質(zhì)的限度 ?指導(dǎo)原則對(duì)總雜質(zhì)限度未提出明確的要求，主要是考慮到每個(gè)藥品的實(shí)際情況不同，難以給出固定的限度要求 ? 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂總雜質(zhì)限度時(shí)，一般可根據(jù)各批樣品中總雜質(zhì)的實(shí)測(cè)值及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果綜合考慮確定 ?前提條件：各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度要求 23 二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路 ? 雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系： ? 雜質(zhì)研究與制備工藝 ? 制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） ? 雜質(zhì)研究結(jié)果驗(yàn)證制備工藝的可行性 ? 雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 ? 雜質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證需要制備工藝中相關(guān)信息的支持 ? 雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性 ? 雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）時(shí)穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，時(shí)貯藏條件選擇的重要依據(jù) ? 雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定 24 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路 ? 制劑雜質(zhì)來(lái)源的分析 ? 被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析 ? 雜質(zhì)對(duì)比研究 ? 雜質(zhì)限度的確定 ? 雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系 25 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路 ? 制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析： ?原料藥引入的雜質(zhì) ?降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)） ?制劑制備過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì) ?貯藏期間的降解產(chǎn)物 ?原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) ?復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 26 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路 ? 制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析： ?降解產(chǎn)物的確定 ?通過(guò)制劑的強(qiáng)降解試驗(yàn)（光、熱、濕、氧化、酸、堿）進(jìn)行分析 ? 在原料藥進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，用制劑進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)，可進(jìn)一步了解藥物與輔料間的相互作用 ?比較考察制劑制備前后雜質(zhì)情況的變化明確制劑制備過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì) ?考察穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品（加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)）的雜質(zhì)情況明確制劑在貯藏條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 27 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路 ? 制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析： ?復(fù)方制劑中雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究 ?雜質(zhì)的分析預(yù)測(cè)：原料藥引入的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物 ? 通過(guò)對(duì)各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等分析，預(yù)測(cè)復(fù)方制劑中可能存在的降解產(chǎn)物 ? 原料藥及單方制劑易出現(xiàn)的降解產(chǎn)物在復(fù)方中一般也存在 ? 通過(guò)對(duì)各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析，初步判斷主藥之間是否也存在相互作用而產(chǎn)生雜質(zhì)的可能性 －－將預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比對(duì) 28 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路 ? 制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析： ? 復(fù)方制劑中雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究 ? 通過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源進(jìn)行歸屬 檢測(cè)方法一般才應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證的 HPLC梯度洗脫法 ? 比較各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品的圖譜，確定制劑色譜圖中輔料峰，由各原料藥引入的雜質(zhì)峰 ? 比較原料藥色譜圖與原料藥混合物的色譜圖，初步確定原料藥之間是否憂相互作用 ? 比較原料藥混合物、輔料、原輔料混合物的圖譜，初步確定原輔料之間是否有相互作用 ?
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