【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 大，通過(guò)驗(yàn)證。再著手亦不遲， 如何驗(yàn)證是否存在超過(guò)原料藥鑒定限的漏檢雜質(zhì) ● 對(duì)于包裹于主成分峰的雜質(zhì)，一般可通過(guò)二極管陣列檢測(cè)器（ DAD）探明； ● 對(duì)于“逸出”于所建色譜條件以外的雜質(zhì)，可通過(guò)至少兩法測(cè)定主成分含量、觀(guān)測(cè)結(jié)果是否“殊途同歸”的辦法予以探明； ● 對(duì)于含量不斷增加的雜質(zhì)，自會(huì)在穩(wěn)定性考核（加速和長(zhǎng)期）試驗(yàn)中“主成分含量下降量與總雜質(zhì)增加量間相輔相成性（以下簡(jiǎn)稱(chēng)｀相輔相成性‘）”上體現(xiàn)出來(lái)，此時(shí)再著手亦不遲。 實(shí)際工作中，出現(xiàn)以上三種情形的概率均是極少的，因我國(guó)合成高手實(shí)在太多！ (1) 測(cè)定原研制劑雜質(zhì)譜 （無(wú)需測(cè)定原研原料藥） 第一法： 取 1批原研制劑，進(jìn)行加速試驗(yàn) 6個(gè)月，厘清雜質(zhì)分類(lèi)。（一般三個(gè)月便可初現(xiàn)端倪） 第二法： 獲取不同時(shí)間段的貨架期樣品予以測(cè)定，厘清雜質(zhì)分類(lèi)。 （知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。? (2) 測(cè)定仿制原料藥雜質(zhì)譜 通過(guò)加速試驗(yàn) 6個(gè)月。 (3) 測(cè)定 仿制制劑雜質(zhì)譜 通過(guò)原料藥制成 0天制劑和 0 天制劑進(jìn)行加速試驗(yàn) 6個(gè)月。 對(duì)于仿制品中含量大于原料藥鑒定限的雜質(zhì)建議厘清結(jié)構(gòu)式與來(lái)源。 二、測(cè)得各樣品“雜質(zhì)譜” ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的 報(bào)告限要求 報(bào)告限就是最小峰面積的設(shè)定：即小于該限度的雜質(zhì)，沒(méi)有任何研究?jī)r(jià)值，所以無(wú)需積分。 這是雜質(zhì)研究的“度 1”！ 主成分每日攝入量 報(bào)告限 (%) ＞ 1g % ≤1g % ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的 鑒定限 要求 解讀：小于該限度值的雜質(zhì)無(wú)需鑒定結(jié)構(gòu)，因含量介于報(bào)告限 ~鑒定限的雜質(zhì)對(duì)于臨床而言不會(huì)帶來(lái)任何安全性問(wèn)題，故無(wú)需再做深入研究。 ● 這是雜質(zhì)研究的“度 2” ● 主成分每日攝入量 鑒 定 限 ＞ 2g %或 2mg/日（取低者） 100mg ~ 2g %或 2mg/日（取低者） 10mg ~ 100mg %或 2mg/日（取低者） 1 ~ 10mg %或 20μg/日（取低者） ＜ 1mg %或 5μg/日（取低者） ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的限度要求 解讀： 超過(guò)該限度值的雜質(zhì)必須對(duì)其進(jìn)行毒理研究，以確定此種給藥途徑時(shí)該雜質(zhì)對(duì)于臨床的限度值。 對(duì)于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質(zhì)限度借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即可。 主成分每日攝入量 界定限 (%) ＞ 2g % 100mg ~ 2g %或 3mg/日（取低者） 10mg ~ 100mg %或 200μg/日（取低者） 1 ~ 10mg %或 50μg/日（取低者） ＜ 1mg %或 50μg/日（取低者） ICH對(duì) 原料藥 中雜質(zhì)研究的限度要求 每日主成分 最大劑量 報(bào)告閾值 鑒定閾值 界定閾值 ≤2g/天 ％ ％或 （取低者） ％或 （取低者） ＞ 2/天 ％ ％ ％ 引申至： 極小規(guī)格制劑 → 雜質(zhì)絕對(duì)值含量已至極微量級(jí)；無(wú)論何種給藥途徑，這些雜質(zhì)的存在均不會(huì)帶來(lái)任何安全性問(wèn)題，故無(wú)需研究，包括殘留溶劑、熾灼殘?jiān)纫幌盗须s質(zhì)。 （要有“有所為有所不為”的思想意識(shí)！） 解讀 ICH 設(shè)定的雜質(zhì)控制“三限” (1)報(bào)告限： 小于該限度的雜質(zhì)無(wú)關(guān)注價(jià)值，故無(wú)需積分； (2)鑒定限： 籠統(tǒng)法（主成分自身對(duì)照法或面積歸一化法）測(cè)定結(jié)果不大于該限度的雜質(zhì)，僅需報(bào)告測(cè)定結(jié)果，無(wú)需研究、也無(wú)需鑒定結(jié)構(gòu)式，因該限度以下的雜質(zhì)在臨床上不會(huì)存在安全性問(wèn)題；超過(guò)該限度的雜質(zhì)，需厘清結(jié)構(gòu)式。 (3)質(zhì)控限（也稱(chēng)“界定限”）： 準(zhǔn)確法（雜質(zhì)外標(biāo)法或主成分 +校正因子法）測(cè)定結(jié)果不大于該限度的雜質(zhì)，依然不會(huì)在臨床上帶來(lái)安全性問(wèn)題；大于該限度的雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物毒理研究，確定臨床使用時(shí)的安全限，且藥品中的該雜質(zhì)含量應(yīng)在效期內(nèi)不大于該限。 測(cè)定注意事項(xiàng) …… (1) 對(duì)所有樣品的積分限度采用原料藥報(bào)告限 %。 (2) 小數(shù)點(diǎn)后 2位即可，切不可多，如 %、 %。 (3) 測(cè)定技巧：對(duì)原研制劑可采用最終一并測(cè)定方式進(jìn)行（樣品置于冰箱冷藏）。 (4) 順便采用 DAD檢測(cè)器測(cè)定一下主成分純度。 (5) 切記：僅是借用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“液相色譜條件”和“降解雜質(zhì)限度值”。至于雜質(zhì)數(shù)量、種類(lèi)等僅是參考！ 原研制劑“雜質(zhì)譜”測(cè)定結(jié)果 A B C D ★ 雜質(zhì) A不斷增加： % → % （限度 %） ★ 雜質(zhì) B不斷增加： % → % （限度 %） ★ 雜質(zhì) C不增加：始終保持在 % → % ★ 雜質(zhì) D不增加：始終保持在 % → % 仿制原料藥和仿制制劑“雜質(zhì)譜”測(cè)定結(jié)果 ★ 雜質(zhì) A不斷增加： % → % （限度 %） ★ 雜質(zhì) B不斷增加： % → % （限度 %） ★ 雜質(zhì) C不增加：始終保持在 % → % ★ 雜質(zhì) D不增加：未檢出。 ★ 雜質(zhì) E不增加：著重講述 …… 。 ★ 雜質(zhì) F增加：著重講述 …… 。 (1) 針對(duì)共有降解雜質(zhì) ：仿制制劑降解速度不大于原研制 劑；由此，效期才能不短于原研制劑。 (2) 針對(duì)共有的不增加雜質(zhì) ： ★ 當(dāng)原研制劑中的該雜質(zhì)含量大于制劑鑒定限時(shí)，仿制制 劑含量不大于原研制劑即可； ★ 當(dāng)原研制劑中的該雜質(zhì)含量小于制劑鑒定限時(shí)，仿制 制劑可大于原研制劑，但不得過(guò)制劑 鑒定限 。 (3) 針對(duì)仿制品中特有雜質(zhì) ：含量不過(guò)制劑鑒定限。 三、仿制藥中雜質(zhì)控制策略 要做到 宏觀(guān)與微觀(guān)結(jié)合，理論與實(shí)踐齊飛， 才能使研發(fā)工作事半功倍、一針見(jiàn)血。即： 對(duì)仿制制劑與仿制原料藥的要求 ★ 針對(duì)共有的不增加雜質(zhì)（ 如雜質(zhì) C ） (1) 原研制劑中該雜質(zhì)含量（如 %）超過(guò)制劑鑒定限（如 %） 仿制品 中可存在，含量不超出原研制劑即可；且 6個(gè)月穩(wěn)定性考核結(jié)果、含量無(wú)變化。 (2) 原研制劑中該雜質(zhì)含量（如 %）小于制劑鑒定限（如 %） 仿制品 中可存在，含量也可超過(guò)原研制劑，但必須不超過(guò)制劑鑒定限。 結(jié)論： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。 對(duì)仿制制劑與仿制原料藥的要求 ★ 針對(duì)原研制劑中特有的未知雜質(zhì)，含量在%~鑒定限（ %）間 （如雜質(zhì) D） 仿制品中無(wú)，故無(wú)需研究。 引申至： 國(guó)外藥典原料藥項(xiàng)下的眾多雜質(zhì)、進(jìn)口某制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載的眾多雜質(zhì)，只要是原研制劑特有的，皆無(wú)需研究！ 對(duì)仿制制劑與仿制原料藥的要求 ★ 針對(duì)原研制劑中不斷增加的雜質(zhì) （如雜質(zhì) A和 B） (1) 借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度值 （因?yàn)楣灿薪到怆s質(zhì)） 。 (2) 通過(guò)液質(zhì)聯(lián)用探明結(jié)構(gòu)式，購(gòu)買(mǎi)來(lái)對(duì)照品 /或自我合成（此時(shí)需驗(yàn)證結(jié)構(gòu)式），驗(yàn)證校正因子。 (3) 只要仿制制劑未超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定限度值，即便超出原研制劑量亦可 （通過(guò)縮短有效期）。 但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。 對(duì)仿制品中報(bào)告限以上的特有雜質(zhì)如何控制 ★ 針對(duì)原研制劑中不存在、仿制品中特有的雜質(zhì) (1) 如雜質(zhì) E，為原料藥合成中間體雜質(zhì)。厘清來(lái)源于結(jié)構(gòu)式，最低要求：含量不得過(guò)制劑鑒定限（籠統(tǒng)法測(cè)定）或制劑質(zhì)控限（準(zhǔn)確法測(cè)定） ，且加速試驗(yàn)不增加。 強(qiáng)烈建議：不要因雜質(zhì)量