【文章內(nèi)容簡介】 理化特性 。 ?可用作抗原的生物活性物質(zhì) 有： 滅活病毒或細菌、活病毒 或細菌通過實驗室多次傳代得到的 減毒株、病毒或菌體提純物、有效蛋白成分、類毒素、細菌多糖、合成多肽 以及近年來發(fā)展 DNA疫苗所用的 核酸 等。 ?佐劑 ，能 增強 抗原的 特異性免疫應(yīng)答 。目前常用的有 鋁佐劑 和 油制佐劑 。 ? 疫苗的基本性質(zhì) 包括 免疫原性、安全性、穩(wěn)定性 。 ?免疫原性 ：指疫苗接種進入機體后引起機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的強度和持續(xù)時間。 ?影響的因素 包括機體的因素和疫苗的因素。從疫苗的角度看是由疫苗的抗原決定的。包括 抗原的強弱、大小和穩(wěn)定性以及抗原的理化性質(zhì) 。 4 疫苗制備的基本過程 ?疫苗因種類不同，其制備方法也不相同，但總的來說， 經(jīng)典疫苗制備 的基本過程包括： 選擇適宜的培養(yǎng)基或細胞，進行菌、毒株大量繁殖，收集培養(yǎng)物，提純，半成品檢定，稀釋，分裝，成品檢定 。 ?基因工程技術(shù)使疫苗研制方法發(fā)生了革命性的變化。 5 疫苗的研制策略 ?當(dāng)代疫苗 ?滅活疫苗 ?殺死的病原體 ?減活疫苗 ?活的，無毒力的病原體 生產(chǎn)過程 ?組織培養(yǎng)病原體 ?純化病原體 ?失活或減活 ?并沒失去激發(fā)免疫的能力 局限性 ?不是所有的病原體都能用組織培養(yǎng) ?細胞培養(yǎng)價格昂貴 ?產(chǎn)量、生產(chǎn)率低 ?需要特殊的安全預(yù)防措施 ?失活或減活都必須 100％ ?保存期限短，需低溫保藏 ?不能預(yù)防所有的疾病 rDNA技術(shù)對疫苗研究的促進 ?減活疫苗通過清除致病基因?qū)崿F(xiàn) ?基因工程疫苗，無致病性載體攜帶致病病原體的抗原性決定簇 ?非組織培養(yǎng)，克隆基因和過量表達蛋白作為疫苗（亞單位疫苗） 多種基因工程疫苗研制策略 ?亞單位疫苗 ?肽疫苗 ?減活疫苗 ?DNA疫苗 亞單位疫苗 ?通常是整個病原體制備減活或滅活疫苗 ?免疫反應(yīng)的激發(fā)通常是通過病原體的外 殼蛋白起作用 動物病毒 ？ 是不是需要完整的病原體 亞單位疫苗 ?激發(fā)免疫反應(yīng)僅僅需要病原體外殼蛋白 ?利用病原體的某些成分而不是整個病原體是“亞基”疫苗。 亞單位疫苗 ?優(yōu)點 ? 采用純化蛋白保證疫苗安全性和穩(wěn)定性 ?缺點 ? 純化成本高 ? 分離的蛋白不具有與病原體相同的構(gòu)象，因此可能沒有相應(yīng)的抗原性 ?單純皰疹病毒（ HSV） ? 性傳播疾病 ? 潛在致癌性 ? 腦炎和嚴重的眼部感染 ?亞單位疫苗可能是最有效的 ? 減活或失活率必須是 100％，否則，人群有感染危險 亞單位疫苗（ example） 減活疫苗（ Attenuated） ?減活疫苗 ?通常更有效（較前兩種疫苗） ?但不能含有任何毒力 我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題 乙肝疫苗 第一代乙肝疫苗， 屬血源疫苗，由無癥狀乙型肝炎表面抗原陽性者的血漿制備而得。因提取工藝不同，疫苗所含成分也有一定的差別，但均含有 22 nm小顆粒乙型肝炎表面抗原。血源疫苗曾對防止乙肝流行發(fā)揮了重要作用，但是，疫苗的成本高、生產(chǎn)周期長 (65周 )，還存在傳播艾滋病和肝炎的潛在危險。 第二代乙肝疫苗， 將編碼乙型肝炎表面抗原的基因在哺乳動物細胞或酵母菌中高效表達，得到乙肝基因工程疫苗，接種者中約有 10%不產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)；另有 5%～ 15%接種者屬低應(yīng)答者，低應(yīng)答者不能獲得完全保護作用。 第三代乙肝疫苗， 乙肝病毒包膜的抗原性主要由 S抗原和前 S前 S2抗原組成組成，美國 Medeva制藥公司利用基因重組技術(shù)，在哺乳動物細胞成功地表達了包含 S抗原和前 S前 S2抗原的第三代重組疫苗， 1998年用于臨床，能誘導(dǎo)更高的血清陽轉(zhuǎn)率和抗體應(yīng)答反應(yīng)。 新生嬰兒，特別是母親為乙型肝炎表面抗原陽性的新生嬰兒，產(chǎn)后應(yīng)立即給嬰兒接種乙肝疫苗，學(xué)齡前和學(xué)齡兒童亦應(yīng)接種。一般人群 (包括新生嬰兒 )正常接種：上臂三角肌肌肉注射，全程注射三次，每次注射 10μg，第一次注射后隔三個月和六個月注射第二次和第三次。 一、國內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況 1 預(yù)防性疫苗種類和劑量 釀酒酵母 5μg/劑 / 、 10μg/劑 / 漢遜酵母 10μg/劑 /, CHO疫苗 10μg/劑 /、 20μg/劑 / 進口疫苗 : GSK 10μg/劑 /、 20μg/劑 / 聯(lián)合疫苗： GSK、北京科興 問題：種類多；但缺乏應(yīng)用于特殊人群的劑型和加免程序（如腎透析病人的劑量等） 國內(nèi)上市前疫苗 預(yù)防性疫苗： S1CHO乙肝疫苗 臨床前 完成臨床 : 韓國綠十字公司漢遜酵母疫苗 臨床前 治療性疫苗： 免疫復(fù)合物疫苗 60 μg/劑 / II期 多肽疫苗 II期 高劑量疫苗 60μg/劑 / II期 表 我國乙肝疫苗生產(chǎn)廠家一覽表 名稱 地址 種類 北京天壇生物制品股份有限公司 釀酒酵母疫苗 北京市朝陽區(qū) 3間房 深圳康泰生物制品股份有限公司 釀酒酵母疫苗 深圳市南頭科技工業(yè)園區(qū) 大連高新生物制藥有限公司 漢遜酵母疫苗 大連經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)鐵山西路 17號 長春生物制品研究所 CHO疫苗 長春市人民大街 1485號 蘭州生物制品研究所 CHO疫苗 蘭州市鹽場路 118號 武漢生物制品研究所 CHO疫苗 武漢市臨江路 11號 成都生物制品研究所 CHO疫苗 成都外東包江橋 華爾盾生物技術(shù)有限公司 CHO疫苗 北京市海淀區(qū)上地開拓路 5號 華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司 CHO疫苗 石家莊國家高新技術(shù)開發(fā)區(qū)天山大街 106號 問題：廠家多、規(guī)模小、競爭降價、不利于質(zhì)量保證 生產(chǎn)廠家和品種 乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理 生產(chǎn) : 2022年度共生產(chǎn)乙肝疫苗 186批，其中酵母疫苗 147 批， 1億 568萬支； CHO疫苗 39批 1344萬支。該年度我國生產(chǎn)的疫苗 %為酵母乙肝疫苗。 質(zhì)量管理：國家一級管理 疫苗批簽發(fā)： 起始時間 : 2022年 1月 范圍 : 國內(nèi)及進口注冊的每一批乙肝疫苗 (用于上市銷售 ) 內(nèi)容 : 資料審核 +部分檢驗 監(jiān)督檢驗：成品全檢 二、現(xiàn)有乙肝疫苗存在的問題 (一 ). 現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進 (二 ). 臨床試驗不規(guī)范 (三 ). 首針及時率和全程覆蓋率急待提高 (四 ). 疫苗企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書存在的問題 (五 ). 不良反應(yīng) (SAE)無有效的報告、 鑒別、處理以及反饋制 度； (網(wǎng)絡(luò) ) (六 ). 加強科研 成人與兒童乙肝疫苗免疫持久性比較 乙肝疫苗免疫后抗 HBs陽轉(zhuǎn)率與年齡的關(guān)系 免后 兒童 成人 時間 陽轉(zhuǎn)率（ %） 陽轉(zhuǎn)率（ %） 7 12 24