【文章內(nèi)容簡介】 非劣效性試驗。在這些研究中，對于按已批準(zhǔn)的治療方法在藥物劑量達(dá)到最佳或接近最佳時血糖仍未得到有效控制的患者，可隨機分到幾種不同劑量的試驗藥物或安慰劑組中,并作為現(xiàn)有藥物治療（或在陽性對照試驗中已獲準(zhǔn)可以這樣附加使用的治療）的附加藥物。受試者達(dá)到最佳或接近最佳批準(zhǔn)治療劑量的理由有兩個：1）大多數(shù)臨床醫(yī)生在考慮加用另一種降糖藥物來改善血糖控制之前，先調(diào)整了這種藥物劑量；2）在試驗期間，為更加精確的評估試驗藥物的有效性，應(yīng)避免基礎(chǔ)治療藥物調(diào)高劑量而產(chǎn)生混淆影響。 研究中另一種不常使用的直接評估有效性的試驗設(shè)計是隨機化撤藥試驗。例如，所有受試者均服用試驗藥物,可單獨使用,也可與現(xiàn)有治療聯(lián)合用藥。在達(dá)到藥效學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)的一段時期的治療后，采用雙盲形式,將受試者隨機分為繼續(xù)試驗藥物治療和安慰劑治療或進(jìn)行一段時期的附加治療（如 12～16 周）。如果將有效性終點事件定義為從隨機分組到研究終點時 HbA1c 的改變，那么血糖控制惡化達(dá)到退出標(biāo)準(zhǔn)且需要額外治療的受試者可能對有效性評估產(chǎn)生偏倚。如果收集了事件發(fā)生次數(shù)，或各治療組 HbA1c 沒有達(dá)標(biāo)的比例，那么停藥試驗設(shè)計的主要終點事件應(yīng)該是治療失敗的時間。（二）研究評估和終點對于新藥的廣泛開發(fā)，特別是治療性產(chǎn)品新類型的開發(fā)，在早期臨床研究階段進(jìn)行全面的安全性評估是十分關(guān)鍵的。在早期試驗中應(yīng)設(shè)計穩(wěn)妥的方案進(jìn)行監(jiān)測，最初在采用單一劑量，并進(jìn)行適當(dāng)安全性監(jiān)測的小范圍受試者中進(jìn)行。安全性監(jiān)測不僅包括血糖相關(guān)的參數(shù)，還包括通過臨床前研究、體外研究結(jié)果或其他同類藥（如果有）中觀察到的已確定的潛在風(fēng)險。 藥代動力學(xué)總的來說，應(yīng)在 I 期試驗中評估非胰島素療 法的藥代動力學(xué)參數(shù)。這些研究應(yīng)該在健康志愿者中確定基本的藥代動力學(xué)參數(shù)，例如絕對生物利用度、曲線下面積（AUC）、C max（血藥濃度峰值）、T max（達(dá)到血藥濃度峰值的時間）、T 1/2（半衰期）。此外，藥代動力學(xué)研究也可能適用于目標(biāo)患者人群。推薦在Ⅱ期劑量－探索試驗期間獲得暴露－反應(yīng)的數(shù)據(jù)。由于糖尿病患者存在很高的腎小球濾過率改變、胃腸轉(zhuǎn)運和吸收的延遲或缺陷以及與常用藥物相互作用的可能性，因而除了在健康志愿者中進(jìn)行研究外，還需要在目標(biāo)人群中評估新藥的藥代動力學(xué)。評價藥物吸收和分布的體內(nèi)和體外機制很重要，這一資料將為藥物相互作用試驗的設(shè)計提供依據(jù)，用以說明口服降糖藥類效應(yīng)（如：對 CYP酶有誘導(dǎo)能力的藥物與噻唑烷二酮類藥物的相互作用、通過 CYP2C酶代謝的藥物與磺脲類藥物的相互作用、以及通過腎小管排泌藥物與二甲雙胍的相互作用）。同樣推薦在糖尿病患者中研究具有較窄治療指數(shù)的藥物與可能聯(lián)合給藥的藥物之間的相互作用。在研發(fā)進(jìn)餐時口服給藥的治療用新藥時，應(yīng)該評估食物對藥代動力學(xué)的影響（餐前或餐后作用于高血糖癥的藥物,如格列奈類藥物）。因為糖尿病患者可能是一組需要聯(lián)合用藥并且常有潛在的亞臨床心臟病的特殊易感人群，所以也鼓勵申請人實施全面的 QT 的研究，來關(guān)注藥物對 QT 間期的影響。 藥效學(xué)終點和生物標(biāo)記物對于那些設(shè)計的藥效學(xué)局限于影響餐后血糖的藥物（如格列奈類藥物）,應(yīng)該進(jìn)行劑量探索、原理論證、短期口服葡萄糖耐量研究。然而，因為對 餐后血糖漂移的影響與臨床終點結(jié)果之間的相關(guān)性不足，不能使用藥效學(xué)終點代替有效性終點，所以僅以這種藥效學(xué)活性的驗證不足以獲得新藥申請的審批。應(yīng)該證明這樣的藥物在 HbA1c 下降的基礎(chǔ)上能夠安全、有效的改善整體血糖控制。也就是說，在說明書中，描述藥 物對餐后血漿葡萄糖濃度變化的影響以及因此達(dá)到的整體血糖水平的降低（通過 HbA1c 的下降來證明），在某些情況下可以確保醫(yī)師了解藥物的作用機制及其使用方法。由于內(nèi)源性糖基化蛋白（例如果糖胺）的轉(zhuǎn)換率比糖化血紅蛋白快，在短期的早期研究中，可以作為藥物對整體血糖作用的初級指標(biāo)。在這些早期研究中，期望 HbA1c 下降的同時伴隨著日平均胰島素需要量的減少，但這對于初步判斷有效性不是必須的。空腹血糖的變化、標(biāo)準(zhǔn)餐后血漿葡萄糖水平、75g 口服葡萄糖耐量試驗后血漿葡萄糖水平、平均血糖水平(三餐前、后和睡前共 7 次 測定結(jié)果的平均值)和果糖胺，可作為Ⅱ期試驗中評價有效性的主要療效指標(biāo)，也可作為Ⅲ期試驗有效性的次要或者支持性的指標(biāo)。 有效性終點由于 HbA1c 可以反映血糖的控制，有效性的最終確認(rèn)應(yīng)該以HbA1c 的下降 為基礎(chǔ)（盡管為替代指標(biāo)，HbA1c 仍選擇作為主要終點指標(biāo)），以支持藥物獲得批準(zhǔn)和滿足說明書的需要。優(yōu)效性或非劣效性假設(shè)是否合適，取決于試驗設(shè)計。 對胰島素抵抗和糖尿病合并癥的影響與治療相關(guān)的內(nèi)源性高胰島素血癥的(在 2 型糖尿病患者中) 下降或胰島素敏感性的改善被一致認(rèn)為是有益的，但這不能單獨作為新藥審批的充足證據(jù)。降糖藥對血壓和血脂影響的重要性是顯而易見的，并可在說明書中描述，且應(yīng)說明由于試驗的局限性，不能外推藥物最終療效的結(jié)論（如對致死率或不可逆的致殘率的影響）。對于可能具有獨特藥代動力學(xué)特性并限定特殊使用方法（如給藥間隔、與進(jìn) 餐相關(guān)的時間）的新型胰島素，可以在藥效學(xué)（如鉗夾）研究中評估其有效性。然而，相對于已被批準(zhǔn)的胰島素和標(biāo)準(zhǔn)療法來說，新藥臨床安全性和有效性研究通常需要證明這種使用方法能有效的控制血糖，并且不會帶來過多的低血糖。這些研究應(yīng)該立足于從基線開始到研究結(jié)束時達(dá)到的血糖的實際下降情況（而不是簡單維持試驗前的血糖控制水平）。試驗組和對照組的治療目標(biāo)應(yīng)該相同，血糖控制水平也應(yīng)該相當(dāng)（試驗組不低于對照組），才能夠在最終的獲益 風(fēng)險評估中， 對低血糖發(fā)生的頻率及嚴(yán)重程度進(jìn)行組間比較。 胰島素混合制劑在探索預(yù)混短效和長效胰島素的新劑型時，申請人應(yīng)該明確，與每個單一胰島素成分相比，預(yù)混產(chǎn)品的獨特性和有效性。推薦預(yù)混產(chǎn)品的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性應(yīng)與各單一胰島素成分（如中效胰島素 NPH 和普通 /速效胰島素）至少有 20％的差異。同樣，同一產(chǎn)品線各相鄰產(chǎn)品也至少有 20％的差異?？梢愿鶕?jù)血漿胰島素濃度 時間曲線上的最大濃度（Cmax ）及各部分的曲線下面 積（AUCs，例如AUCGIR04hr 與 AUCGIR412hr)來確定這種差異性。從藥效學(xué)的角度來看，也可以根據(jù)葡萄糖輸注速率時間曲線上的葡萄糖最大輸注速率（GIR）及各部分的曲線下面積（AUCs，例如 AUCGIR04hr 與 AUCGIR412hr) 來確定這種差異性。此外，新的預(yù)混產(chǎn)品的生物利用度應(yīng)該與短效胰島素產(chǎn)品的總生物利用度保持相當(dāng)。 胰島素泵（持續(xù)皮下胰島素輸注）中胰島素的使用對于胰島素泵中使用的胰島素的研發(fā)，其終點應(yīng)該包括確認(rèn)胰島素或類似物與胰島素泵和輸注裝置之間的兼容性。同樣，應(yīng)在實驗室的條件下模擬其實際的使用和特殊情況，來評估該胰島素的安全性、無菌性和外觀。如果使用