【文章內容簡介】 非劣效性試驗。在這些研究中，對于按已批準的治療方法在藥物劑量達到最佳或接近最佳時血糖仍未得到有效控制的患者，可隨機分到幾種不同劑量的試驗藥物或安慰劑組中,并作為現有藥物治療（或在陽性對照試驗中已獲準可以這樣附加使用的治療）的附加藥物。受試者達到最佳或接近最佳批準治療劑量的理由有兩個：1）大多數臨床醫(yī)生在考慮加用另一種降糖藥物來改善血糖控制之前，先調整了這種藥物劑量；2）在試驗期間，為更加精確的評估試驗藥物的有效性，應避免基礎治療藥物調高劑量而產生混淆影響。 研究中另一種不常使用的直接評估有效性的試驗設計是隨機化撤藥試驗。例如，所有受試者均服用試驗藥物,可單獨使用,也可與現有治療聯合用藥。在達到藥效學穩(wěn)定狀態(tài)的一段時期的治療后，采用雙盲形式,將受試者隨機分為繼續(xù)試驗藥物治療和安慰劑治療或進行一段時期的附加治療（如 12～16 周）。如果將有效性終點事件定義為從隨機分組到研究終點時 HbA1c 的改變，那么血糖控制惡化達到退出標準且需要額外治療的受試者可能對有效性評估產生偏倚。如果收集了事件發(fā)生次數，或各治療組 HbA1c 沒有達標的比例，那么停藥試驗設計的主要終點事件應該是治療失敗的時間。（二）研究評估和終點對于新藥的廣泛開發(fā)，特別是治療性產品新類型的開發(fā)，在早期臨床研究階段進行全面的安全性評估是十分關鍵的。在早期試驗中應設計穩(wěn)妥的方案進行監(jiān)測，最初在采用單一劑量，并進行適當安全性監(jiān)測的小范圍受試者中進行。安全性監(jiān)測不僅包括血糖相關的參數，還包括通過臨床前研究、體外研究結果或其他同類藥（如果有）中觀察到的已確定的潛在風險。 藥代動力學總的來說，應在 I 期試驗中評估非胰島素療 法的藥代動力學參數。這些研究應該在健康志愿者中確定基本的藥代動力學參數，例如絕對生物利用度、曲線下面積（AUC）、C max（血藥濃度峰值）、T max（達到血藥濃度峰值的時間）、T 1/2（半衰期）。此外，藥代動力學研究也可能適用于目標患者人群。推薦在Ⅱ期劑量－探索試驗期間獲得暴露－反應的數據。由于糖尿病患者存在很高的腎小球濾過率改變、胃腸轉運和吸收的延遲或缺陷以及與常用藥物相互作用的可能性，因而除了在健康志愿者中進行研究外，還需要在目標人群中評估新藥的藥代動力學。評價藥物吸收和分布的體內和體外機制很重要，這一資料將為藥物相互作用試驗的設計提供依據，用以說明口服降糖藥類效應（如：對 CYP酶有誘導能力的藥物與噻唑烷二酮類藥物的相互作用、通過 CYP2C酶代謝的藥物與磺脲類藥物的相互作用、以及通過腎小管排泌藥物與二甲雙胍的相互作用）。同樣推薦在糖尿病患者中研究具有較窄治療指數的藥物與可能聯合給藥的藥物之間的相互作用。在研發(fā)進餐時口服給藥的治療用新藥時，應該評估食物對藥代動力學的影響（餐前或餐后作用于高血糖癥的藥物,如格列奈類藥物）。因為糖尿病患者可能是一組需要聯合用藥并且常有潛在的亞臨床心臟病的特殊易感人群，所以也鼓勵申請人實施全面的 QT 的研究，來關注藥物對 QT 間期的影響。 藥效學終點和生物標記物對于那些設計的藥效學局限于影響餐后血糖的藥物（如格列奈類藥物）,應該進行劑量探索、原理論證、短期口服葡萄糖耐量研究。然而，因為對 餐后血糖漂移的影響與臨床終點結果之間的相關性不足，不能使用藥效學終點代替有效性終點，所以僅以這種藥效學活性的驗證不足以獲得新藥申請的審批。應該證明這樣的藥物在 HbA1c 下降的基礎上能夠安全、有效的改善整體血糖控制。也就是說，在說明書中，描述藥 物對餐后血漿葡萄糖濃度變化的影響以及因此達到的整體血糖水平的降低（通過 HbA1c 的下降來證明），在某些情況下可以確保醫(yī)師了解藥物的作用機制及其使用方法。由于內源性糖基化蛋白（例如果糖胺）的轉換率比糖化血紅蛋白快，在短期的早期研究中，可以作為藥物對整體血糖作用的初級指標。在這些早期研究中，期望 HbA1c 下降的同時伴隨著日平均胰島素需要量的減少，但這對于初步判斷有效性不是必須的?？崭寡堑淖兓?、標準餐后血漿葡萄糖水平、75g 口服葡萄糖耐量試驗后血漿葡萄糖水平、平均血糖水平(三餐前、后和睡前共 7 次 測定結果的平均值)和果糖胺，可作為Ⅱ期試驗中評價有效性的主要療效指標，也可作為Ⅲ期試驗有效性的次要或者支持性的指標。 有效性終點由于 HbA1c 可以反映血糖的控制，有效性的最終確認應該以HbA1c 的下降 為基礎（盡管為替代指標，HbA1c 仍選擇作為主要終點指標），以支持藥物獲得批準和滿足說明書的需要。優(yōu)效性或非劣效性假設是否合適，取決于試驗設計。 對胰島素抵抗和糖尿病合并癥的影響與治療相關的內源性高胰島素血癥的(在 2 型糖尿病患者中) 下降或胰島素敏感性的改善被一致認為是有益的，但這不能單獨作為新藥審批的充足證據。降糖藥對血壓和血脂影響的重要性是顯而易見的，并可在說明書中描述，且應說明由于試驗的局限性，不能外推藥物最終療效的結論（如對致死率或不可逆的致殘率的影響）。對于可能具有獨特藥代動力學特性并限定特殊使用方法（如給藥間隔、與進 餐相關的時間）的新型胰島素，可以在藥效學（如鉗夾）研究中評估其有效性。然而，相對于已被批準的胰島素和標準療法來說，新藥臨床安全性和有效性研究通常需要證明這種使用方法能有效的控制血糖，并且不會帶來過多的低血糖。這些研究應該立足于從基線開始到研究結束時達到的血糖的實際下降情況（而不是簡單維持試驗前的血糖控制水平）。試驗組和對照組的治療目標應該相同，血糖控制水平也應該相當（試驗組不低于對照組），才能夠在最終的獲益 風險評估中， 對低血糖發(fā)生的頻率及嚴重程度進行組間比較。 胰島素混合制劑在探索預混短效和長效胰島素的新劑型時，申請人應該明確，與每個單一胰島素成分相比，預混產品的獨特性和有效性。推薦預混產品的藥代動力學和藥效學特性應與各單一胰島素成分（如中效胰島素 NPH 和普通 /速效胰島素）至少有 20％的差異。同樣，同一產品線各相鄰產品也至少有 20％的差異?？梢愿鶕獫{胰島素濃度 時間曲線上的最大濃度（Cmax ）及各部分的曲線下面 積（AUCs，例如AUCGIR04hr 與 AUCGIR412hr)來確定這種差異性。從藥效學的角度來看，也可以根據葡萄糖輸注速率時間曲線上的葡萄糖最大輸注速率（GIR）及各部分的曲線下面積（AUCs，例如 AUCGIR04hr 與 AUCGIR412hr) 來確定這種差異性。此外，新的預混產品的生物利用度應該與短效胰島素產品的總生物利用度保持相當。 胰島素泵（持續(xù)皮下胰島素輸注）中胰島素的使用對于胰島素泵中使用的胰島素的研發(fā)，其終點應該包括確認胰島素或類似物與胰島素泵和輸注裝置之間的兼容性。同樣，應在實驗室的條件下模擬其實際的使用和特殊情況，來評估該胰島素的安全性、無菌性和外觀。如果使用