【文章內(nèi)容簡介】 病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過程。六、參考文獻(xiàn)1．ISO 224421:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives2．《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（國藥監(jiān)注〔2002〕160號），第四篇：動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則一、概述某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多的方面的內(nèi)容。如果生產(chǎn)者在撰寫醫(yī)療器械注冊申報資料時有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險受益比，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊申報的效率。為指導(dǎo)生產(chǎn)者對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進(jìn)行撰寫，特制訂本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則適用于所有采用無生命的動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用了動物組織的衍生物或由動物體自然獲取的物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。本指導(dǎo)原則僅是針對申報資料中有關(guān)技術(shù)性文件（產(chǎn)品技術(shù)報告、產(chǎn)品風(fēng)險分析報告、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書）撰寫時在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容，對于其他注冊申報資料的要求，申請者應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則》等其它相關(guān)法規(guī)文件的要求，并根據(jù)所申報醫(yī)療器械的自身特點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)備。由于動物源性醫(yī)療器械的多樣性，對于某些特定的動物源性醫(yī)療器械或材料可能需要根據(jù)具體產(chǎn)品的特性適當(dāng)增減相關(guān)內(nèi)容，此時需申報企業(yè)對涉及到的內(nèi)容做出相應(yīng)的說明，并具體闡述其理由及科學(xué)依據(jù)。二、境內(nèi)醫(yī)療器械注冊申報資料需增加的內(nèi)容以下申報資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)增加下述內(nèi)容：（一）產(chǎn)品技術(shù)報告對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風(fēng)險的高低。對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險降至最低。為確保風(fēng)險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的發(fā)生。此外，定點(diǎn)飼養(yǎng)、定點(diǎn)采購、定點(diǎn)屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險的必要手段。對于動物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細(xì)胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。因此，在產(chǎn)品技術(shù)報告中至少需增加以下內(nèi)容：動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；對于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；對于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動物種類，提供生產(chǎn)者與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；對所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本指導(dǎo)原則第四章）；對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。（二）產(chǎn)品風(fēng)險分析報告對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險的分析、控制以及殘余風(fēng)險的分析。鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險，生產(chǎn)者需具體說明在所申報的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使用動物源性材料的風(fēng)險/受益比。對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險的基礎(chǔ)上再對其進(jìn)行有效地控制。對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運(yùn)輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。因此，在產(chǎn)品風(fēng)險分析報告中需至少增加以下內(nèi)容：使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，或者動物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢；對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運(yùn)輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；對產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施。（三）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動物的種類和部位需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時，需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)可能是通過生物化學(xué)方法測定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細(xì)胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中需給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。（四）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。三、境外醫(yī)療器械注冊申報資料增加內(nèi)容境外動物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險同境內(nèi)動物原性醫(yī)療器械相一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對于動物源性醫(yī)療器械管理要求不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的撰寫格式不盡相同，因此對技術(shù)資料的撰寫格式和編排順序可以不遵循本指導(dǎo)原則，但對技術(shù)內(nèi)容需全部涵蓋，若有不適用的條款需逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據(jù)。（一）動物源安全性技術(shù)資料這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報告和產(chǎn)品風(fēng)險分析報告的內(nèi)容，至少包括：使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源性材料與其它材料的比較分析；對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；（注：該項(xiàng)內(nèi)容可按照ISO 22442進(jìn)行提供）對產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本指導(dǎo)原則第四章）；生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）（二）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中需明確所取材動物的種類和部位。必要時，在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)。（三）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。四、病毒滅活有效性驗(yàn)證資料為了提高動物源醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在境內(nèi)和境外醫(yī)療器械注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，需至少遵循以下原則：（一）指示病毒的選擇首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/ml）。表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結(jié)果會隨著處