【正文】 風險。第一篇：關(guān)于增加含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊申請申報資料要求的公告關(guān)于增加含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊申請申報資料要求的公告（第18號）2007年02月08日 發(fā)布根據(jù)國食藥監(jiān)械[2006]407號《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》的規(guī)定，凡申請含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊的申請人在按現(xiàn)規(guī)定提交申報資料的同時應(yīng)提交以下資料：提交關(guān)于所申報的產(chǎn)品不屬于國食藥監(jiān)械[2006]407號公告中規(guī)定的不予受理的各類情況的聲明，具體要求見附件。（三）產(chǎn)品中含有牛、羊源性材料，但材料并非來自于瘋牛病疫情國家或地區(qū)，產(chǎn)品的生產(chǎn)也不是在瘋牛病疫情國家或地區(qū)完成的，注冊申請可予受理。此前已發(fā)布的相關(guān)規(guī)定如有與本公告不符的，均以本公告為準。二、適用范圍本指導原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除 外）的注冊申報。因此，產(chǎn)品風險分析報告應(yīng)至少增加以下內(nèi)容：① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；② 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；③ 對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應(yīng)的控制措施；④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應(yīng)的控制措施；⑤ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風險分析和相應(yīng)的控制措施。表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類應(yīng)提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。本指導原則同樣適用于采用了動物組織的衍生物或由動物體自然獲取的物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。對感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類需提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。（5）產(chǎn)品有效期（貨架壽命）確定依據(jù)。（2）臨床試驗方案① 臨床試驗方案中應(yīng)明確療效評價指標，且應(yīng)采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應(yīng)采用臨床常規(guī)療效評價標準。6．質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應(yīng)提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標準的內(nèi)容進行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，應(yīng)同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項應(yīng)與臨床試驗報告保持一致。多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。③ 臨床試驗報告應(yīng)提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。標準編制說明應(yīng)包括下列內(nèi)容：① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；② 引用或參照的相關(guān)標準和資料；③ 管理類別確定的依據(jù)；④ 產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；⑤ 其他需要說明的內(nèi)容。對于所采取的措施應(yīng)予以明確。（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準，若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎(chǔ)上進行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應(yīng)同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。該類醫(yī)療器械在注冊時需要提供較多的技術(shù)支持性資料。五、其它需要注意的問題（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導原則。（三）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。）對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本指導原則第四章）；對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多的方面的內(nèi)容。四、其他需要注意的問題（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也應(yīng)參照此指導原則。（3）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。（2）風險分析報告對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘余風險的分析。本指導原則是對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。五、本公告適用于境內(nèi)醫(yī)療器械和境外醫(yī)療器械。2．對取材于與來自瘋牛病疫情國家或地區(qū)的牛、羊一起圈養(yǎng)的牛、羊組織及其衍生物的醫(yī)療器械，注冊申請不予受理。附件：關(guān)于所申請的含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械的聲明國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心二○○七年二月八日附件關(guān)于所申請的含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械的聲明國家食品藥品監(jiān)督管理局：我公司申請的__________________________________________屬含有牛、羊源性材料的醫(yī)療器械。通過技術(shù)審評決定是否予以注冊。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內(nèi)容。對于感染病毒和傳染性病原體的風險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風險降至最低。（4）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風險的高低。產(chǎn)品標準的編制說明中需給出這些具體指標及檢測方法制定的科學依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。2．風險分析報告根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，制造商應(yīng)對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應(yīng)有重復之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應(yīng)保持一致。④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應(yīng)有重復之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應(yīng)保持一致。⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。技術(shù)支持資料應(yīng)由境外產(chǎn)品制造商簽章。臨床適用范圍/適應(yīng)證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結(jié)論的范圍/病種。在此基礎(chǔ)上, 制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。三、基本要求（一）境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求在按照《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械〔2005〕111號）對注冊申報資料形式要求的基礎(chǔ)上，建議申請人/制造商在產(chǎn)品技術(shù)報告、風險分析報告等技術(shù)文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據(jù)有關(guān)要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產(chǎn)品標準，建議將該兩份注冊產(chǎn)品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。組織性質(zhì)：指所取材動物組織的健康狀況。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。三、境外醫(yī)療器械注冊申報資料增加內(nèi)容境外動物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風險同境內(nèi)動物原性醫(yī)療器械相一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對于動物源性醫(yī)療器械管理要求不同，導致相關(guān)技術(shù)資料的撰寫格式不盡相同，因此對技術(shù)資料的撰寫格式和編排順序可以不遵循本指導原則，但對技術(shù)內(nèi)容需全部涵蓋，若有不適用的條款需逐條闡述不適用的理由及科學依據(jù)。為確保風險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的發(fā)生。傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。（1）動物源安全性技術(shù)資料這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報告和風險分析報告的內(nèi)容，至少應(yīng)包括：① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；② 對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；③ 對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應(yīng)的控制措施；注：該項內(nèi)容可按照I