【正文】 而提高產(chǎn)品注冊申報的效率。對于其他注冊申報資料的要求，申請者/制造商應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》、《醫(yī)療器械標準管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》等其他相關(guān)法規(guī)文件的要求。申請人/制造商還應(yīng)當依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。本指導(dǎo)原則是對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除 外）的注冊申報。三、基本要求（一）動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求1．境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)增加下述內(nèi)容：（1）技術(shù)報告對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風(fēng)險的高低。為確保風(fēng)險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發(fā)生。對于動物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。因此，產(chǎn)品技術(shù)報告至少應(yīng)增加以下內(nèi)容：① 動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；② 對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；③ 對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供制造商與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；④ 對所執(zhí)行的檢疫標準的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；⑤ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。（2）風(fēng)險分析報告對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險的分析、控制以及殘余風(fēng)險的分析。對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險的基礎(chǔ)上再對其進行有效地控制。因此，產(chǎn)品風(fēng)險分析報告應(yīng)至少增加以下內(nèi)容：① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；② 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；③ 對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；⑤ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施。當產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標準中制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標。注冊產(chǎn)品標準的編制說明中應(yīng)給出制定這些具體指標及檢測方法的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。2．境外動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料境外動物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險同境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對于動物源性醫(yī)療器械的管理方式不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的格式不盡相同，因此對技術(shù)資料的格式和編排順序可以不遵循本指導(dǎo)原則，但對技術(shù)內(nèi)容應(yīng)全部涵蓋，若有不適用的條款應(yīng)逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據(jù)。④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；⑤ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）；⑥ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。（2）注冊產(chǎn)品標準在注冊產(chǎn)品標準中應(yīng)明確所取材動物的種類和部位。（3）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。因此，在境內(nèi)和境外動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結(jié)果會隨著處理情況的變化而變化。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，應(yīng)分別進行病毒滅活效果驗證。但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不應(yīng)將其計算在總量中。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時，應(yīng)盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的病毒滅活工藝?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼炞C的認知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照本節(jié)第2條規(guī)定的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。四、其他需要注意的問題（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也應(yīng)參照此指導(dǎo)原則。（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類應(yīng)提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。五、名詞解釋動物：任何脊椎或無脊椎動物［包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物和哺乳動物］，不包括人（智人）。衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。組織性質(zhì)：指所取材動物組織的健康狀況。去除：使病毒和傳染性病原體的數(shù)量減少的過程。六、參考文獻1．ISO 224421:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives2．《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則》（國藥監(jiān)注〔2002〕160號），第四篇：動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則一、概述某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多的方面的內(nèi)容。為指導(dǎo)生產(chǎn)者對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用了動物組織的衍生物或由動物體自然獲取的物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。由于動物源性醫(yī)療器械的多樣性，對于某些特定的動物源性醫(yī)療器械或材料可能需要根據(jù)具體產(chǎn)品的特性適當增減相關(guān)內(nèi)容，此時需申報企業(yè)對涉及到的內(nèi)容做出相應(yīng)的說明，并具體闡述其理由及科學(xué)依據(jù)。鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險起著重要作用。對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險降至最低。此外，定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險的必要手段。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。）對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本指導(dǎo)原則第四章）；對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險，生產(chǎn)者需具體說明在所申報的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使用動物源性材料的風(fēng)險/受益比。對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。（三）產(chǎn)品標準作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動物的種類和部位需在產(chǎn)品標準中予以明確。這些控制指標可能是通過生物化學(xué)方法測定的免疫學(xué)指標，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標（例如殘留細胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。（四）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。（一）動物源安全性技術(shù)資料這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報告和產(chǎn)品風(fēng)險分析報告的內(nèi)容，至少包括：使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源性材料與其它材料的比較分析；對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中