【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 聯(lián)合用藥？ 抗微生物藥物 : 耐藥菌問(wèn)題 疾病特點(diǎn) :短 /長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作、季節(jié)性特點(diǎn)等 疾病分類 腦中風(fēng)的分類、分期、分型 中醫(yī)證候的界定等 與評(píng)價(jià)相關(guān)的臨床關(guān)鍵指標(biāo) 終點(diǎn)指標(biāo)、中期指標(biāo) 終點(diǎn)指標(biāo)：組織學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)等 死亡、生命周期 創(chuàng)新藥 慢性丙型病毒性肝炎 目前推薦 : 干擾素 +利巴韋林 治療 6～ 12個(gè)月 資料 : 無(wú)本品與丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用藥試驗(yàn) 無(wú)聯(lián)合用藥的耐受性試驗(yàn) 無(wú)藥代相互作用的試驗(yàn) 例 XXX 栓（ A藥殺精子 + B消毒防腐劑） 預(yù)治艾滋?。珀幍纼?nèi)精子和艾滋病病毒） ? 藥效體內(nèi)試驗(yàn) 抗艾滋病毒？ 目前治則： 預(yù)防原則：避孕套 治療：口服抗病毒藥等 ? A藥對(duì)陰道上皮細(xì)胞有損傷 ? B藥對(duì)陰道正常菌群有非特異性殺滅作用， WHO證明該損傷可增加 HIV的感染及發(fā)病，有害無(wú)益 結(jié)論：與目前提倡的預(yù)、治原則相悖 社會(huì)問(wèn)題：對(duì)艾滋病預(yù)防的擔(dān)憂？ 例 確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上） 確定用藥人群 ? 不同人群：成人、兒童、孕婦、老人 ? 了解病理 /生理特點(diǎn) 確定動(dòng)物選擇范圍和指標(biāo) ? 年齡段：老年用藥（老齡動(dòng)物） ? 孕婦用藥（懷孕動(dòng)物） ? 兒童用藥（幼年動(dòng)物？） ? 性別：女性 /男性用藥（單一性別動(dòng)物） 功能主治：活血行滯 ， 理氣止痛 。 用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng) ? 動(dòng)物： 雄性動(dòng)物 ? 急毒：制劑給藥，未達(dá)最大給藥量 ? 長(zhǎng)毒：多項(xiàng)指標(biāo)異常，且呈量效關(guān)系 結(jié)論：補(bǔ)做提取物急毒試驗(yàn) 補(bǔ)做雌性犬長(zhǎng)毒？ 例 適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥 ? 無(wú)單一動(dòng)物能重復(fù)所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn) 通常要求 ≥2種動(dòng)物模型 去卵巢大鼠模型 非嚙齒動(dòng)物模型（即較大具骨骼重建的種屬） 有證據(jù)表明狗可能不是好的模型 ? 指標(biāo) ：骨吸收及形成的生化指標(biāo) 骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析 骨密度測(cè)量和骨強(qiáng)度的生物力學(xué)測(cè)試 對(duì) 2種長(zhǎng)骨（股骨和脛骨）及腰椎體進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析 例 三、藥理毒理研究與問(wèn)題分析 藥理毒理研究主要內(nèi)容 的問(wèn)題分析 關(guān)注藥理毒理研究 重要環(huán)節(jié) ? 能否進(jìn)入臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié) ? 臨床前研究預(yù)測(cè)臨床的可能性 提高體外與體內(nèi)試驗(yàn)的相關(guān)性 提高動(dòng)物與人體試驗(yàn)的相關(guān)性 通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)，盡可能降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn) 降低藥物開發(fā)在臨床期間的淘汰率 IV期 6～ 12 年 動(dòng)物安全性研究 創(chuàng)新藥研發(fā)不同階段研究重點(diǎn) 作用機(jī)制研究 動(dòng)物有效性 /藥代研究 動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 藥代： 39 % 失敗原因 藥理毒理研究?jī)?nèi)容 1藥理毒理研究資料綜述。 1主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 1一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 1急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 2 復(fù)方制劑中多種成份藥效 、毒性、 藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 化藥 藥理毒理研究?jī)?nèi)容 1藥理毒理研究資料綜述。 主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2長(zhǎng)期毒性 /依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和 文獻(xiàn)資料。 2遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 中藥 重要環(huán)節(jié) 關(guān)注 根 據(jù) 創(chuàng)新藥 Metoo藥 新適應(yīng)證 改變途徑 改變工藝 ?? 藥理 毒理 藥動(dòng) 如何降低 新藥研發(fā)問(wèn)題？ 將才、人才、知識(shí)、經(jīng)驗(yàn) ? ?有效 ≠ 立題成立 ?安全 ≠ 立題成立 ?可控 ≠ 立題成立 建立系統(tǒng)研究的概念 相互依存 互為參考 藥學(xué) 臨床 藥理 毒理 系統(tǒng)工程 科學(xué)評(píng)價(jià) ,規(guī)避失敗 常見藥理毒理研究問(wèn)題 ? 有效性不支持 針對(duì)擬定的臨床適應(yīng)證 ? 安全性不保證 針對(duì)擬定的臨床適應(yīng)證、用藥人群、周期 ? 總體評(píng)價(jià)無(wú)優(yōu)勢(shì) 針對(duì)已上市的同類品種 問(wèn)題規(guī)避的重要環(huán)節(jié) ? 藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問(wèn)題 確定臨床適應(yīng)證 確定臨床適應(yīng)證 新藥研發(fā)最先起步的立項(xiàng)基礎(chǔ) ? 為藥學(xué) /臨床研究提供生物學(xué)支持 ? 為開展其他研究提供基本參考依據(jù) ? 決定進(jìn)入臨床研究的重要條件之一 主要藥效學(xué)研究 作用機(jī)制的研究 適應(yīng)證目標(biāo)定位不明確 撒大網(wǎng) 碰 大 運(yùn) 規(guī) 避 研發(fā)目標(biāo)定位不確定 影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排 增加研究和投資的風(fēng)險(xiǎn) 后果 適應(yīng)證： 原發(fā)性白細(xì)胞減少癥 營(yíng)養(yǎng)不良性貧血 原發(fā)性和單純性血小板減少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病 II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細(xì)胞及血小板減少的患者。