藥理毒理研究資料doc(編輯修改稿)
2025-08-11 06:04 本頁面
【文章內容簡介】 藥代動力學在不同性別間無顯著差異，肝功能對藥物基本無影響。在老年人和年輕人中本品的生物利用度和代謝相似，無需調整劑量。但利塞膦酸鈉的腎清除率和腎功能的降低有明顯關系，隨著肌酐清除率的降低而穩(wěn)定減少。：在下列試驗中，Risedronate對動物各系統(tǒng)均未產生影響：對小鼠神經藥理研究，對小鼠自發(fā)性運動的影響，戊四唑誘導的小鼠驚厥試驗，醋酸誘導的小鼠扭體實驗，巴比妥誘導的睡眠時間試驗，雄性小鼠胃腸推進作用的試驗，對止血功能的影響，對大鼠肝功能、膽汁排泄和利尿作用的影響（30mg/kg以下無影響），角叉膠(carrageenan)誘導的大鼠肢爪水腫試驗，對大鼠體溫的影響，對幽門結扎大鼠胃酸分泌功能的影響，靜脈給藥時對麻醉狗的急性血流動力學研究，對孕大鼠及未孕大鼠離體子宮的影響，對豚鼠離體右心房的影響，對豚鼠離體回腸的自發(fā)性運動的影響和對乙酰膽堿、組胺、氯化鋇的拮抗作用?？傊?，Risedronate除對骨骼外，對全身其它各系統(tǒng)基本無影響。：小鼠禁食后口服Risedronate原料藥的LD50為1574mg/kg，主要中毒反應為活動減少，顫抖、攝食量及體重下降、體溫降低，最后死亡。死亡動物剖檢發(fā)現胃腸道嚴重脹氣，死亡時間在給藥后2小時9天不等。文獻報道大鼠、小鼠和家兔可以耐受的最大單次口服劑量為2g/kg，按劑量/體表面積計，大鼠的最大耐受劑量是人預計使用量的666倍，小鼠則達到了333倍。更高的劑量會導致死亡。家兔3mg/kg、狗4mg/kg、大鼠/小鼠25mg/kg單次靜脈注射均能耐受。靜脈注射的耐受劑量約為口服劑量的1%，這表明口服的生物利用度僅為1%左右。在死亡的狗、大鼠和家兔中，無論靜脈注射還是口服給藥均發(fā)現藥物對胃的影響，大鼠靜脈給藥2天的實驗中觀察到藥物引起的胃水腫。試驗發(fā)現靜脈注射Risedronate也能對動物產生胃部刺激作用，盡管藥物和胃粘臘無直接接觸（藥代實驗沒有發(fā)現藥物通過膽汁分泌）。 長期毒性試驗：： 用狗、小鼠和大鼠進行了14項Risedronate重復給藥實驗，所有的毒性實驗結果都表現出與劑量和給藥時間的相關性。 8mg/kg是狗口服給藥出現毒性反應的最低劑量。最敏感地反映出毒性作用的指標是AST, ALT和SGOT。這個劑量同時引起了肝臟萎縮，腎壞死和一些睪丸變性現象（如睪丸萎縮和精子生成停止）。大鼠的毒性劑量范圍很大。在一項13周的給藥實驗中，8mg/kg是該實驗的最大安全劑量，16mg/kg時出現了一些毒理學變化：血尿，睪丸萎縮和進食量下降；32mg/kg劑量時，出現AST, ALT上升，體重下降，進食量減少，胸腺重量減輕和腎小管壞死；當劑量達到64mg/kg時，中性粒細胞、WBC、BUN和甲狀腺/甲狀旁腺的重量增加，前列腺、精囊和睪丸重量降低，伴有嚴重的腸胃炎。在13周的實驗中，低于16mg/kg的劑量是無毒的。小鼠是對藥物反應最不敏感的實驗動物。在一項13周的毒性試驗中，32mg/kg的高劑量沒有引起毒性。但是在一個20周的毒性試驗中，16mg/kg/d組有兩只小鼠死亡，并且所有組的小鼠都出現了體重下降和胃部膨脹。這表明，小鼠長期給藥的安全劑量應該在16mg/kg/d以下。：在6個月的大鼠毒性試驗中，Risedronate 16mg/kg/d和32m
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