【文章內容簡介】 的文獻綜述。述。 ：提供本品的一般藥理學試驗研究資料。：提供本品的一般藥理學試驗研究資料。 ：提供本品的急性毒性試驗研究資料。：提供本品的急性毒性試驗研究資料。 ：提供本品的長期毒性試驗研究資料。：提供本品的長期毒性試驗研究資料。 ：提供本品的制劑安全性試驗研究資料。：提供本品的制劑安全性試驗研究資料。 ：提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。：提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。 ：必要時提供生：必要時提供生 殖毒性試驗、致癌殖毒性試驗、致癌 試驗、試驗、 輔料的安全輔料的安全性試驗性試驗 等等 。n 提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述n 國內外的動物安全性研究國內外的動物安全性研究n 重視結合臨床安全性評價的支持力度重視結合臨床安全性評價的支持力度 品種再評價審視 充分的立題依據(jù) 臨床的綜合考慮 科學的試驗數(shù)據(jù) 安全有效的支持 非臨床安全性研究的文獻綜述非臨床安全性研究的文獻綜述 結合藥理毒理試驗 /文獻綜述和評價 n 背景：結構 /組分 /處方、可能作用機制、適應證 /功能主治、給藥途徑、作用特點與同類結構 /組分藥在臨床療效、不良反應等。n 再評價藥物的立題依據(jù)，與已上市藥比較優(yōu)勢及支持該藥物進行再評價的相關依據(jù)。n 結合臨床，利弊的風險評價是否符合要求？ 如毒性較大的藥物 : 抗腫瘤藥物 抗高血壓藥物 考慮其有效、安全，權衡利弊 與已上市藥比較，有無優(yōu)勢？ 能否保證受試驗者的安全？ 如某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現(xiàn)了其他藥沒有的如心、肝、腎或神經(jīng)毒，是否有存在的必要？ XXXn 未提供用本品進行的主要藥效學、一般未提供用本品進行的主要藥效學、一般藥理學、急性毒性、長期毒性、致突變藥理學、急性毒性、長期毒性、致突變和生殖毒性試驗和生殖毒性試驗n 文獻資料文獻資料 物質基礎：與文獻資料的一致性？物質基礎：與文獻資料的一致性？ 給藥途徑：與本品不一致給藥途徑：與本品不一致 資料的替代資料的替代 附件附件 6：：中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）試行） 風險效益評價的基本要求風險效益評價的基本要求（一）需用按法定質量標準的處方和工藝生產(chǎn)且達（一）需用按法定質量標準的處方和工藝生產(chǎn)且達到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進行的相應研究。到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進行的相應研究。（二）應完成以下幾方面的研究內容：（二）應完成以下幾方面的研究內容： 1．非臨床安全性研究．非臨床安全性研究（（ 1）） 如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持，應進行，應進行 一般藥理、急毒、長毒、遺傳毒性、制一般藥理、急毒、長毒、遺傳毒性、制劑安全性、生殖毒性和致癌試驗。劑安全性、生殖毒性和致癌試驗。（（ 2）對臨床使用中）對臨床使用中 發(fā)現(xiàn)的安全性風險信號發(fā)現(xiàn)的安全性風險信號 ，尤其，尤其是非預期的嚴重不良事件，需是非預期的嚴重不良事件，需 針對性開展非臨床針對性開展非臨床安全性研究。安全性研究。 一般藥理學研究一般藥理學研究 提供本品的一般藥理學試驗研究資料。提供本品的一般藥理學試驗研究資料。 一般藥理學試驗 ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)或其他相關系統(tǒng) 試驗結果評價與結論 結合其他試驗結果，評價對臨床試驗或其他試驗可能的安全關聯(lián)和提示 n 一般藥理學研究一般藥理學研究n 試驗項目完善試驗項目完善n 劑量設計劑量設計 n 觀察時間觀察時間n 觀察指標觀察指標n 結果評價結果評價 一般藥理學研究一般藥理學研究n 劑量設計：完全同藥效劑量設計：完全同藥效n 試驗項目：收縮壓和舒張壓？試驗項目：收縮壓和舒張壓？n 指標：呼吸、心率加快等，但在長毒指標：呼吸、心率加快等，但在長毒中未見中未見 原因？原因？n 時間觀察：未觀察指標變化恢復時間時間觀察：未觀察指標變化恢復時間評價：補充并提供符合要求的試驗評價：補充并提供符合要求的試驗 一般藥理學研究一般藥理學研究n 小鼠試驗：不規(guī)范（動物數(shù)小鼠試驗：不規(guī)范（動物數(shù) /組別少）組別少）n 小鼠和犬劑量：均偏低小鼠和犬劑量：均偏低n 犬：家犬？犬：家犬？n 項目：機能協(xié)調試驗？項目：機能協(xié)調試驗？ 與閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協(xié)同？與閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協(xié)同？n 心血管影響：缺具體測定數(shù)據(jù)，僅有圖心血管影響：缺具體測定數(shù)據(jù)，僅有圖n 陽性對照組：未設陽性對照組：未設 一般藥理學研究一般藥理學研究 注射用注射用 XXXn 輔料對照：羥丙基輔料對照：羥丙基 β—β— 環(huán)糊精環(huán)糊精 ？？n 心電圖指標：心電圖指標： QT間期等重要指標間期等重要指標 ？？n 貓：實驗動物貓：實驗動物 ？？n 途徑：與臨床靜脈滴注不同途徑：與臨床靜脈滴注不同n 劑量：與藥效完全相同劑量：與藥效完全相同n 小鼠小鼠 /貓：均未觀察藥后貓：均未觀察藥后 30min內變化內變化 急性毒性研究急性毒性研究 提供本品的急性毒性試驗研究資料。提供本品的急性毒性試驗研究資料。 附件附件 2：：2023年 7月 1日以后進行的急性毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。 急性毒性 ? 不同動物單次給藥的毒性反應 給藥劑量和途徑、對某系統(tǒng)、器官或指標的毒性反應及發(fā)生動物數(shù)、時間、反應強度、恢復時間、死亡、毒性靶器官或組織等。必要時與同類藥的比較結果。? 方法：半數(shù)致死量（ LD50）、最大耐受量（ MTD）或最大給藥量等。 XXX 氯化鈉注射液氯化鈉注射液n 受試物：受試物： XXX提取物提取物 非非 ““ XXX氯化鈉注射液氯化鈉注射液 n 急毒急毒 ：： 明顯毒性，安全范圍有限明顯毒性，安全范圍有限 n 癥狀：癥狀： 出現(xiàn)出現(xiàn) CNS抑制抑制 時間、表現(xiàn)、恢復時間、表現(xiàn)、恢復 ？？n 動物死亡：動物死亡： 時間、表現(xiàn)時間、表現(xiàn) ？？ XXX注射液注射液 急毒：急毒： 犬？犬？ 結果描述：結果描述： 不全面不全面 如毒性反應：如毒性反應： 動物發(fā)生數(shù)量？動物發(fā)生數(shù)量？ 恢復時間？恢復時間？ 死亡原因？死亡原因？ 存活動物大體解剖？存活動物大體解剖？ 長期毒性研究長期毒性研究 提供本品的長期毒性試驗研究資料。提供本品的長期毒性試驗研究資料。附件附件 2：：價技術原則（試行）價技術原則（試行）（二）試驗設計（二）試驗設計n 長期毒性試驗應采用長期毒性試驗應采用 嚙齒類和非嚙類嚙齒類和非嚙類 兩兩種動物。種動物。 長期毒性試驗目的 n 觀察 動物在給予超過動物或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上劑量，及臨床用藥周期 3～ 4倍以上的毒性反應。n 尋找 動物對受試藥可耐受的劑量范圍。n 設法發(fā)現(xiàn) 引起毒性反應的劑量及劑量與毒性反應之間的關系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等， 預測 臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及安全問題。n 對嚴重毒性，盡可能 制定 防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風險。 問 題n 無預試驗： 毒性較大的藥物 安全范圍窄的 — 試驗失敗n 動物選擇問題n 僅考慮臨床人用劑量，忽略了動物藥效的有效劑量 毒性試驗劑量低于藥效劑量 設計劑量時兼顧兩方面 問 題n 僅設 2個劑量組 如低劑量組為有效劑量 劑距設計寬，高劑量 可能 出現(xiàn)明顯毒性，甚至全部死亡 未找到安全劑量范圍n 指標設計 全面、針對特點n 周期過短 — 忽略了臨床疾病的特點和用藥的一般規(guī)律 n 關鍵病理檢查 — 不重視，無專業(yè)人員報告或描述不詳細，甚至個別提供的病理組織學照片張冠李戴