【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 的文獻(xiàn)綜述。述。 ：提供本品的一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究資料。：提供本品的一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究資料。 ：提供本品的急性毒性試驗(yàn)研究資料。：提供本品的急性毒性試驗(yàn)研究資料。 ：提供本品的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究資料。：提供本品的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究資料。 ：提供本品的制劑安全性試驗(yàn)研究資料。：提供本品的制劑安全性試驗(yàn)研究資料。 ：提供本品的遺傳毒性試驗(yàn)研究資料。：提供本品的遺傳毒性試驗(yàn)研究資料。 ：必要時(shí)提供生：必要時(shí)提供生 殖毒性試驗(yàn)、致癌殖毒性試驗(yàn)、致癌 試驗(yàn)、試驗(yàn)、 輔料的安全輔料的安全性試驗(yàn)性試驗(yàn) 等等 。n 提供本品非臨床安全性研究的文獻(xiàn)綜述提供本品非臨床安全性研究的文獻(xiàn)綜述n 國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物安全性研究國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物安全性研究n 重視結(jié)合臨床安全性評(píng)價(jià)的支持力度重視結(jié)合臨床安全性評(píng)價(jià)的支持力度 品種再評(píng)價(jià)審視 充分的立題依據(jù) 臨床的綜合考慮 科學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù) 安全有效的支持 非臨床安全性研究的文獻(xiàn)綜述非臨床安全性研究的文獻(xiàn)綜述 結(jié)合藥理毒理試驗(yàn) /文獻(xiàn)綜述和評(píng)價(jià) n 背景：結(jié)構(gòu) /組分 /處方、可能作用機(jī)制、適應(yīng)證 /功能主治、給藥途徑、作用特點(diǎn)與同類(lèi)結(jié)構(gòu) /組分藥在臨床療效、不良反應(yīng)等。n 再評(píng)價(jià)藥物的立題依據(jù)，與已上市藥比較優(yōu)勢(shì)及支持該藥物進(jìn)行再評(píng)價(jià)的相關(guān)依據(jù)。n 結(jié)合臨床，利弊的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是否符合要求？ 如毒性較大的藥物 : 抗腫瘤藥物 抗高血壓藥物 考慮其有效、安全，權(quán)衡利弊 與已上市藥比較，有無(wú)優(yōu)勢(shì)？ 能否保證受試驗(yàn)者的安全？ 如某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現(xiàn)了其他藥沒(méi)有的如心、肝、腎或神經(jīng)毒，是否有存在的必要？ XXXn 未提供用本品進(jìn)行的主要藥效學(xué)、一般未提供用本品進(jìn)行的主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、致突變藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、致突變和生殖毒性試驗(yàn)和生殖毒性試驗(yàn)n 文獻(xiàn)資料文獻(xiàn)資料 物質(zhì)基礎(chǔ)：與文獻(xiàn)資料的一致性？物質(zhì)基礎(chǔ)：與文獻(xiàn)資料的一致性？ 給藥途徑：與本品不一致給藥途徑：與本品不一致 資料的替代資料的替代 附件附件 6：：中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)技術(shù)原則（中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）試行） 風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)的基本要求風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)的基本要求（一）需用按法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方和工藝生產(chǎn)且達(dá)（一）需用按法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方和工藝生產(chǎn)且達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行的相應(yīng)研究。到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行的相應(yīng)研究。（二）應(yīng)完成以下幾方面的研究?jī)?nèi)容：（二）應(yīng)完成以下幾方面的研究?jī)?nèi)容： 1．非臨床安全性研究．非臨床安全性研究（（ 1）） 如果沒(méi)有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持如果沒(méi)有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持，應(yīng)進(jìn)行，應(yīng)進(jìn)行 一般藥理、急毒、長(zhǎng)毒、遺傳毒性、制一般藥理、急毒、長(zhǎng)毒、遺傳毒性、制劑安全性、生殖毒性和致癌試驗(yàn)。劑安全性、生殖毒性和致癌試驗(yàn)。（（ 2）對(duì)臨床使用中）對(duì)臨床使用中 發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào) ，尤其，尤其是非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件，需是非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件，需 針對(duì)性開(kāi)展非臨床針對(duì)性開(kāi)展非臨床安全性研究。安全性研究。 一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究 提供本品的一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究資料。提供本品的一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究資料。 一般藥理學(xué)試驗(yàn) ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)或其他相關(guān)系統(tǒng) 試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)與結(jié)論 結(jié)合其他試驗(yàn)結(jié)果，評(píng)價(jià)對(duì)臨床試驗(yàn)或其他試驗(yàn)可能的安全關(guān)聯(lián)和提示 n 一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究n 試驗(yàn)項(xiàng)目完善試驗(yàn)項(xiàng)目完善n 劑量設(shè)計(jì)劑量設(shè)計(jì) n 觀察時(shí)間觀察時(shí)間n 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)n 結(jié)果評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià) 一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究n 劑量設(shè)計(jì)：完全同藥效劑量設(shè)計(jì)：完全同藥效n 試驗(yàn)項(xiàng)目：收縮壓和舒張壓？試驗(yàn)項(xiàng)目：收縮壓和舒張壓？n 指標(biāo)：呼吸、心率加快等，但在長(zhǎng)毒指標(biāo)：呼吸、心率加快等，但在長(zhǎng)毒中未見(jiàn)中未見(jiàn) 原因？原因？n 時(shí)間觀察：未觀察指標(biāo)變化恢復(fù)時(shí)間時(shí)間觀察：未觀察指標(biāo)變化恢復(fù)時(shí)間評(píng)價(jià)：補(bǔ)充并提供符合要求的試驗(yàn)評(píng)價(jià)：補(bǔ)充并提供符合要求的試驗(yàn) 一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究n 小鼠試驗(yàn)：不規(guī)范（動(dòng)物數(shù)小鼠試驗(yàn)：不規(guī)范（動(dòng)物數(shù) /組別少）組別少）n 小鼠和犬劑量：均偏低小鼠和犬劑量：均偏低n 犬：家犬？犬：家犬？n 項(xiàng)目：機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)？項(xiàng)目：機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)？ 與閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協(xié)同？與閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協(xié)同？n 心血管影響：缺具體測(cè)定數(shù)據(jù)，僅有圖心血管影響：缺具體測(cè)定數(shù)據(jù)，僅有圖n 陽(yáng)性對(duì)照組：未設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組：未設(shè) 一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究 注射用注射用 XXXn 輔料對(duì)照：羥丙基輔料對(duì)照：羥丙基 β—β— 環(huán)糊精環(huán)糊精 ？？n 心電圖指標(biāo)：心電圖指標(biāo)： QT間期等重要指標(biāo)間期等重要指標(biāo) ？？n 貓：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物貓：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 ？？n 途徑：與臨床靜脈滴注不同途徑：與臨床靜脈滴注不同n 劑量：與藥效完全相同劑量：與藥效完全相同n 小鼠小鼠 /貓：均未觀察藥后貓：均未觀察藥后 30min內(nèi)變化內(nèi)變化 急性毒性研究急性毒性研究 提供本品的急性毒性試驗(yàn)研究資料。提供本品的急性毒性試驗(yàn)研究資料。 附件附件 2：：2023年 7月 1日以后進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)應(yīng)采用嚙齒類(lèi)和非嚙類(lèi)兩種動(dòng)物。 急性毒性 ? 不同動(dòng)物單次給藥的毒性反應(yīng) 給藥劑量和途徑、對(duì)某系統(tǒng)、器官或指標(biāo)的毒性反應(yīng)及發(fā)生動(dòng)物數(shù)、時(shí)間、反應(yīng)強(qiáng)度、恢復(fù)時(shí)間、死亡、毒性靶器官或組織等。必要時(shí)與同類(lèi)藥的比較結(jié)果。? 方法：半數(shù)致死量（ LD50）、最大耐受量（ MTD）或最大給藥量等。 XXX 氯化鈉注射液氯化鈉注射液n 受試物：受試物： XXX提取物提取物 非非 ““ XXX氯化鈉注射液氯化鈉注射液 n 急毒急毒 ：： 明顯毒性，安全范圍有限明顯毒性，安全范圍有限 n 癥狀：癥狀： 出現(xiàn)出現(xiàn) CNS抑制抑制 時(shí)間、表現(xiàn)、恢復(fù)時(shí)間、表現(xiàn)、恢復(fù) ？？n 動(dòng)物死亡：動(dòng)物死亡： 時(shí)間、表現(xiàn)時(shí)間、表現(xiàn) ？？ XXX注射液注射液 急毒：急毒： 犬？犬？ 結(jié)果描述：結(jié)果描述： 不全面不全面 如毒性反應(yīng)：如毒性反應(yīng)： 動(dòng)物發(fā)生數(shù)量？動(dòng)物發(fā)生數(shù)量？ 恢復(fù)時(shí)間？恢復(fù)時(shí)間？ 死亡原因？死亡原因？ 存活動(dòng)物大體解剖？存活動(dòng)物大體解剖？ 長(zhǎng)期毒性研究長(zhǎng)期毒性研究 提供本品的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究資料。提供本品的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究資料。附件附件 2：：價(jià)技術(shù)原則（試行）價(jià)技術(shù)原則（試行）（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)n 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)應(yīng)采用長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)應(yīng)采用 嚙齒類(lèi)和非嚙類(lèi)嚙齒類(lèi)和非嚙類(lèi) 兩兩種動(dòng)物。種動(dòng)物。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)?zāi)康? n 觀察 動(dòng)物在給予超過(guò)動(dòng)物或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上劑量，及臨床用藥周期 3～ 4倍以上的毒性反應(yīng)。n 尋找 動(dòng)物對(duì)受試藥可耐受的劑量范圍。n 設(shè)法發(fā)現(xiàn) 引起毒性反應(yīng)的劑量及劑量與毒性反應(yīng)之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等， 預(yù)測(cè) 臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及安全問(wèn)題。n 對(duì)嚴(yán)重毒性，盡可能 制定 防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。 問(wèn) 題n 無(wú)預(yù)試驗(yàn)： 毒性較大的藥物 安全范圍窄的 — 試驗(yàn)失敗n 動(dòng)物選擇問(wèn)題n 僅考慮臨床人用劑量，忽略了動(dòng)物藥效的有效劑量 毒性試驗(yàn)劑量低于藥效劑量 設(shè)計(jì)劑量時(shí)兼顧兩方面 問(wèn) 題n 僅設(shè) 2個(gè)劑量組 如低劑量組為有效劑量 劑距設(shè)計(jì)寬，高劑量 可能 出現(xiàn)明顯毒性，甚至全部死亡 未找到安全劑量范圍n 指標(biāo)設(shè)計(jì) 全面、針對(duì)特點(diǎn)n 周期過(guò)短 — 忽略了臨床疾病的特點(diǎn)和用藥的一般規(guī)律 n 關(guān)鍵病理檢查 — 不重視，無(wú)專(zhuān)業(yè)人員報(bào)告或描述不詳細(xì)，甚至個(gè)別提供的病理組織學(xué)照片張冠李戴