注射劑質量控制與研究(編輯修改稿)
2024-11-14 17:00 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 g 體積給予 5 %的吐溫 80 也未見明顯異常臨床反應癥狀 。 其他需探討的問題： – 外周神經(jīng)毒性 (Perp heral Neurotoxicity) – 可能聚乙烯類雜質 → 可能會造成囊狀細胞的退化 → 外周神經(jīng)毒性 – 抗腫瘤效應：油酸抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生 → 干擾腫瘤細胞的生長（多西他賽等） – 抑制 P－糖蛋白活性 → 影響藥物轉運 – 少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應 ★高濃度、大 劑量使用應關注 ！ ? 非離子型表面活性劑，常作為難溶性藥物增溶劑靜脈給藥，有注射規(guī)格（ 紫杉醇注射液溶劑， 50%濃度） ? iv潛在風險 ： – 可產(chǎn)生嚴重過敏反應。（抗膽固醇抗體與 CrEL膠團表面的大量羥基結合，激活補體 C3，可引起肥大細胞釋放組胺，產(chǎn)生 Ⅰ 型變態(tài)反應，表現(xiàn)為呼吸困難、皮膚潮紅、皮疹、胸痛、心動過速、低血壓、蕁麻疹） – 神經(jīng)傳導延遲感覺、神經(jīng)病變 – 可溶出塑料輸液器中的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯（ DEHP），引起毒性。所以，改用玻璃或聚乙烯輸液裝置是預防 CrEL過敏反應發(fā)生的另一措施。 ? 其過敏反應具有劑量依賴性，血中 2ug/ml即可發(fā)生，減慢輸注速率或適當稀釋后輸注是減少過敏反應發(fā)生的一個有效措施。 ☆ Cremophor 產(chǎn)品案例 ? 美國 BristolMyersSquib醫(yī)藥公司生產(chǎn)的紫杉醇（ Taxol），1992年獲得 FDA批準， 1994年在中國上市，以 Cremophor 51%和乙醇 49%為溶劑。 – 不良反應：過敏反應、中毒性腎損害、神經(jīng)毒性、心臟血管毒性等。 – 為避免嚴重的過敏反應，在臨床上，紫杉醇注射給藥前常預先注射皮質醇類 (如 地塞米松 )，苯海拉明和 H2受體拮抗劑 (如西咪替丁、雷尼替丁 )。但這些針劑的使用仍不能有效徹底防止所有患者的不良反應，仍會導致部分患者注射紫杉醇后發(fā)生過敏反應。 ☆ 丙二醇（ PG） ? 常用作溶劑、潛溶劑、潤濕劑、保濕劑、防腐劑 ? 濃度可到 60%（小針），對于人體丙二醇注入量的安全范圍尚無明確規(guī)定 。 – 在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等動物種屬中進行了多種給藥途徑的單次給藥毒性試驗。大多數(shù) LD50值超過了 5 g/kg的限度劑量，提示丙二醇急性毒性的 相對安全 。 – 致敏性、皮膚刺激性較小，但可致輕度的、可逆的眼刺激性。 – 丙二醇溶液可引起家兔及人紅細胞全溶血， 而某些鹽可抑制丙二醇的溶血作用。 ☆ 聚維酮（ PVP） ? 聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮， PVP）是藥物制劑中廣泛使用的輔料，曾經(jīng)用于血漿代用品，對某些難溶性藥物具有助溶作用。 ? 在靜脈注射時，妨礙凝血過程，存在不安全隱患，不能用于注射劑輔料中。 ☆ HPβCD ? 對多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，有口服規(guī)格，無注射規(guī)格。 ? 潛在風險： ? 有一定的 腎毒性 ，也有其致癌性的文獻報道，需更全面評價其毒副作用，不宜作為一種常規(guī)的輔料廣泛應用于注射劑中。 ? 國外僅有少數(shù)幾個特殊適應癥的制劑（如治療重癥感染、腫瘤）上市 ? 使用時需慎重 ，應對其進行繼續(xù)深入研究，進一步暴露其可能存在的毒副作用。 ☆ EDTA ? 作為金屬離子絡合劑，可以絡合注射液中的金屬離子（原輔料、生產(chǎn)管道、包裝容器中帶入） ? 注射進入人體內(nèi)可以螯合體內(nèi)的鈣離子，造成人體內(nèi)血鈣濃度降低，因而其用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的絡合劑 依地酸鈣鈉 。 ? 非必需輔料 ☆ 苯甲醇 ? 常作為藥物的溶劑、防腐劑 (%～ %)、局部止痛劑 (1%～ 4%)
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