新藥臨床前藥理學(xué)研究(編輯修改稿)
2025-01-16 20:06 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 年上海市研究生暑期學(xué)校 獼猴 生物學(xué)特性 ? 大腦發(fā)達(dá) ? 生理生殖與人非常接近 ? 易感某些人類傳染病 常用于藥物依賴性、疫苗、行為科學(xué)和神經(jīng)生理等實(shí)驗(yàn) 常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 （ 1）動(dòng)物選擇依據(jù) ?符合要求，品系清楚 ?成年健康，雌雄各半 ?特定模型，特定動(dòng)物 有關(guān)問題 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ICR小鼠生長(zhǎng)曲線 Balb/c小鼠生長(zhǎng)曲線 有關(guān)問題 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 SD大鼠生長(zhǎng)曲線 Wistar大鼠生長(zhǎng)曲線 有關(guān)問題 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 有關(guān)問題 SHR: Spontaneously hypertensive rat BP 變化特點(diǎn) 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 （ 2）注意種屬異同性 ?人與動(dòng)物之間 ?不同種屬間的 ?同種不同品系 應(yīng)選擇多種動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn) 多種動(dòng)物上效應(yīng)一致，對(duì)人的預(yù)測(cè)價(jià)值大 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 三 種 情 況 ? 有合適的動(dòng)物模型，如抗感染、鎮(zhèn)痛、移植性腫瘤等 ? 無較好的動(dòng)物模型，如銀屑病、暈動(dòng)病、藥物依賴等 ? 無恰當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型，如精神病、神經(jīng)官能癥、頭痛等 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ?提倡整體動(dòng)物、關(guān)注動(dòng)物福利 ?離體實(shí)驗(yàn)要特異 ?注意體內(nèi)體外差別 ?注意致模劑、麻藥等選擇 新藥的主要藥效作用，應(yīng)當(dāng)用體內(nèi)體外 兩種 以上試驗(yàn)方法獲得證明， 其中一種 必須是整體的正常動(dòng)物或動(dòng)物病理模型 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 給結(jié)核菌染色 保羅 艾立希給患結(jié)核病兔子耳朵注射亞甲蘭 只在兔子的神經(jīng)末梢呈色 以為找到了一種止痛藥 驚人的念頭－染料能殺死病菌－不傷害人體 苯并紅紫可以殺死豚鼠體內(nèi)錐體蟲 但豚鼠失明，苯并紅紫 核心是砷和苯 Paul Ehrlich 胂凡納明 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 合成大量的化合物 發(fā)現(xiàn)編號(hào)為第 606的化合物最有效－胂凡納明 拍攝影片 “ 神奇的子彈 ” 梅毒的病原體很象是鞭毛蟲似的原生動(dòng)物 在人體上試驗(yàn)獲得了奇跡般的效果 這個(gè)成功使得當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界大為興奮 胂凡納明 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 罌粟乳白色果汁暴露于空氣后干燥凝結(jié)成生 鴉片 ，經(jīng)提煉生成嗎啡，二乙酰嗎啡 海洛因 阿片類藥物 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 藥物依賴的流行情況 我國(guó)登記在冊(cè)的吸毒人數(shù)逐年增加，涉毒地區(qū)遍布全國(guó) 2148個(gè)縣市。 實(shí)際吸毒人數(shù)是登記在冊(cè)的 5－ 10倍。 0204060801001201401601990 1992 1994 1996 1998 2023 2023 2023 2023 2023 2023時(shí)間（年）吸毒人數(shù)（萬）7萬 140萬， 20倍 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 身體依賴性 ?一種適應(yīng)狀態(tài) ?耐受性和戒斷癥狀 ?戒斷癥狀使人非常痛苦 ?甚至有生命危險(xiǎn) 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 精神依賴性 ?特殊的精神效應(yīng) ?異常強(qiáng)烈渴求感 ?強(qiáng)迫性覓藥行為 ?重復(fù)體驗(yàn)和享受欣快感 ?避免斷藥后的身心折磨 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 一朝吸毒， 十年戒毒， 終身想毒。 強(qiáng)大精神依賴 真實(shí)寫照 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ? A red dye (Prontosil) cured streptococcal infections in mice (1932) Gerhard Domagk (18951964 ) 磺胺藥 有關(guān)問題 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ? 當(dāng)時(shí)認(rèn)為：百浪多息分子結(jié)構(gòu)中的偶氮鍵是抗菌藥效團(tuán) ? 后來發(fā)現(xiàn)：經(jīng)體內(nèi)代謝后才轉(zhuǎn)化成具有抑菌作用的磺胺 ? 實(shí)驗(yàn)證明：磺胺在體內(nèi)外均有抑菌活性 ? 由此確立：磺酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu) (1935) SOON H2NNN H2NH2 磺胺藥 有關(guān)問題 磺胺結(jié)構(gòu) 偶氮 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 磺胺藥 有關(guān)問題 ?1939年，獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng) ?11月份被迫拒絕接受 ?1947年，接受諾貝爾獎(jiǎng) ?二戰(zhàn)后從事結(jié)核病和癌癥的化學(xué)療法研究 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ?反映主要藥效作用的藥理本質(zhì) ?客觀、定量、靈敏、適當(dāng)、有限度 ?多種指標(biāo)綜合評(píng)價(jià) ? 過分靈敏 — 假陽性 ? 不夠靈敏 — 假陰性 ? 同類藥已較多的，應(yīng)訂高一點(diǎn) ? 尚缺理想藥的，可訂低一點(diǎn) 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 定性 (qualitative) — 性質(zhì)不同，主觀判斷 興奮 抑制，激動(dòng) 拮抗，活化 抑制 死亡 存活，增加 減少，擴(kuò)大 縮小 … 定量 (quantitative)— 數(shù)量多寡，客觀測(cè)量 絕對(duì)量 ：有度、量、衡單位計(jì)量 (International System) 相對(duì)量 ： %，比率，影象密度， 評(píng)分量表 (score)， … 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 研究方式： 體外 (in vitro)和體內(nèi) (in vivo) 研究層次： 整體
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