如何采用多條溶出曲線“剖析”口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)-資料下載頁(yè)
2025-01-18 00:07本頁(yè)面
【正文】 但必須保證每次抽取體積的固定性。累積校正計(jì)算公式如下： 補(bǔ)液時(shí)其中 Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度（即稀釋前的）； L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致）V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積； V2為溶出介質(zhì)體積；該公式如采用各時(shí)間點(diǎn)測(cè)得釋放量表示，則可演變?yōu)椋浩渲?An為各時(shí)間點(diǎn)測(cè)得釋放量 不補(bǔ)液時(shí)其中 Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度（即稀釋前的）； L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致）V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積； V2為溶出介質(zhì)體積； 溶出曲線比較法(1) 參比制劑15分鐘內(nèi)溶出量達(dá)85%以上（50轉(zhuǎn)時(shí)），則無(wú)需進(jìn)行曲線比較。此時(shí)、仿制制劑亦應(yīng)滿足此條件。(2) 參比制劑在15~30分鐘內(nèi)溶出量達(dá)85%以上時(shí) 即可采用f2因子比較（比較5或130分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)），又可采用直接比較法：對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出量分別為60％和85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量差均在177。15%范圍內(nèi)。(3) 參比制劑在30分鐘后達(dá)85%以上時(shí) 建議采用f1和f2因子比較法。Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。當(dāng)用于不同來(lái)源制劑間比較時(shí)，?1因子應(yīng)介于0~15間、?2因子應(yīng)≥50；當(dāng)用于同一來(lái)源制劑間比較時(shí)（批間/批內(nèi)差異、各種變更等），?2因子應(yīng)≥65。下表提供了溶出量平均差異與相應(yīng)?2因子臨界值的關(guān)系。溶出量平均差異與相應(yīng)?2因子臨界值關(guān)系表比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%?2因子臨界值8365504136由此可見(jiàn)，若直觀評(píng)估、各時(shí)間點(diǎn)差異在10%或5%以內(nèi)，則可基本斷定?2因子大于50或大于65。 計(jì)算?2因子時(shí)，時(shí)間點(diǎn)的選擇規(guī)定：溶出量在85%（調(diào)釋制劑80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)；且由于所采用的相似因子比較法—— f2因子法計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故建議選取溶出量間隔相近的3~4個(gè)（普通制劑）或4~6個(gè)（緩控釋制劑）時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算比較，但這些時(shí)間點(diǎn)的間隔無(wú)需相等。如按照“ 試驗(yàn)參數(shù)的放寬”項(xiàng)下試驗(yàn)后，最終溶出量仍未達(dá)到普通制劑90%、緩控釋制劑85%時(shí)，不建議再采用更為極端的條件。此時(shí)，依據(jù)最終測(cè)定結(jié)果，選取溶出量間隔相近的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)算比較，即可。 對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)應(yīng)不得過(guò)20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)均應(yīng)不得過(guò)10%。若超出，應(yīng)從儀器的適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求。3. 測(cè)定仿制制劑 通過(guò)以上對(duì)參比制劑的測(cè)定，確立“溶出曲線測(cè)定時(shí)間點(diǎn)”后，在這些時(shí)間點(diǎn)分別測(cè)定仿制制劑。仿制制劑的含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)，且所選用的樣品應(yīng)在重量/裝量差異所規(guī)定范圍的1/2以內(nèi)，以盡可能排除因個(gè)體差異給溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)帶來(lái)的影響。其生產(chǎn)規(guī)模亦應(yīng)同參比制劑。如所選時(shí)間點(diǎn)的溶出結(jié)果變異系數(shù)超出規(guī)定，已說(shuō)明該廠家產(chǎn)品批內(nèi)差異的低劣性，此時(shí)則無(wú)需再進(jìn)行批間差異比較，但仍計(jì)算出均值用于與參比制劑的比較。4. 綜合討論與說(shuō)明溶出曲線比較時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)仿制制劑溶出曲線明顯高于（或快于）原研制劑，這并能說(shuō)明仿制制劑質(zhì)量?jī)?yōu)于原研制劑，因?yàn)檫@同樣會(huì)出現(xiàn)生物利用度不等效現(xiàn)象！研發(fā)仿制制劑的宗旨就是要“仿得與原研制劑一致”。參考文獻(xiàn)10
公司管理相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1