q1a新原料藥和制劑的(編輯修改稿)
2025-03-05 14:12 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 放置條件 ? 通常，制劑應(yīng)在一定條件下（適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）進(jìn)行評(píng)價(jià)，以檢驗(yàn)其熱穩(wěn)定性，必要時(shí)檢驗(yàn)其對(duì)濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)短應(yīng)充分考慮貯藏，運(yùn)輸和使用的整個(gè)過(guò)程 ? 必要時(shí)，對(duì)配置或稀釋后使用的制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，可為標(biāo)簽上的配置、貯藏條件和配置或稀釋后的使用期提供依據(jù)。申報(bào)批次在是在貨架壽命開(kāi)始和結(jié)束時(shí)，應(yīng)在配置和稀釋后的建議的使用期內(nèi)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，作為正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。如果申報(bào)前不能提供貨架壽命期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)提供第 12個(gè)月或最近一次測(cè)定的這些數(shù)據(jù)。通常，對(duì)承諾批次不必重復(fù)著項(xiàng)試驗(yàn)。 ?申報(bào)時(shí)的長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)至少包括三批申報(bào)批次的至少連續(xù) 12個(gè) 月的試驗(yàn)，并應(yīng)繼續(xù)試驗(yàn)至足以涵蓋建議的貨架壽命期。注冊(cè)申報(bào)評(píng)價(jià)期間積累的其他數(shù)據(jù)，如有關(guān)管理當(dāng)局需要，也要呈報(bào)。有加速試驗(yàn)和中間試驗(yàn)放置條件所得到的數(shù)據(jù)，可用于評(píng)價(jià)短期偏離標(biāo)簽貯藏條件的影響（如運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況）。 ?制劑長(zhǎng)期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及必要時(shí)中間試驗(yàn)的放置條件在下節(jié)詳述，除另有規(guī)定外，可采用下節(jié)的一般情況的放置條件。經(jīng)說(shuō)明也可使用其他放置條件。 研究 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期 長(zhǎng)期試驗(yàn)★ 25℃ 177。2℃ /60﹪ RH177。5﹪ RH或30℃ 177。2℃ /65﹪ RH177。5﹪ RH 12個(gè)月 中期試驗(yàn)★★ 30℃ 177。2℃ /65﹪ RH177。5﹪ RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn)★★ 40℃ 177。2℃ /75℃ RH177。5﹪ RH 6個(gè)月 注意星號(hào) ★長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究在25℃ 177。 2℃ /60﹪ RH177。 5﹪ RH還是在30℃ 177。 2℃ /65﹪ RH177。 5﹪ RH條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定。 ★★如果把 30℃ 177。 2℃ /65﹪ RH177。 5﹪ RH作為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)中間試驗(yàn)條件。 ?如果在 25℃ 177。 2℃ /60﹪ RH177。 5﹪ RH條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的 6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生顯著變化，這增加中間放置條件下的試驗(yàn)，并對(duì)照顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。初次申報(bào)應(yīng) 包括在中間放置條件下進(jìn)行 12個(gè)月研究中的 6個(gè)月數(shù)據(jù)。 通常制劑的顯著性變化定義為： ? 含量與初始值差 5﹪ ；或用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定； ? 任何降解產(chǎn)物超過(guò)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)； ? 外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。然而，一些物理性能（如：栓劑的變軟，霜?jiǎng)┑娜芑┑淖兓瘯?huì)在加速條件下出現(xiàn)； ? 另外，對(duì)于某些劑型； ? PH值不符合規(guī)定 ? 12個(gè)劑量單位的溶出度不符合規(guī)定； 包裝在非滲透容器中的制劑 ?對(duì)包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因?yàn)檫@種容器具有防潮濕和溶劑溶劑通過(guò)的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。 包裝在半滲透容器中的制劑 ?包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性評(píng)價(jià)外，應(yīng)評(píng)價(jià)潛在的失水性。這種評(píng)價(jià)可在如下所述的低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。 ? 對(duì)于非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比較的方法并報(bào)告。 研究 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期 長(zhǎng)期試驗(yàn)★ 25℃ 177。2℃ /40﹪ RH177。5﹪ RH或30℃ 177。2℃ /35﹪ RH177。5﹪ RH 12個(gè)月 中期試驗(yàn)★★ 30℃ 177。2℃ /65﹪ RH177。5﹪ RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn) 40℃ 177。2℃ /不超過(guò)（ NMT）25﹪ RH 6個(gè)月 注意星號(hào) ★ 長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究在25℃ 177。 2℃ /40﹪ RH177。 5﹪ RH還是在30℃ 177。 2℃ /35﹪ RH177。 5﹪ RH條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定。 ★★ 如果把 30℃ 177。 2℃ /35﹪ RH177。 5﹪ RH作為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)中間試驗(yàn)條件。 ?如果在 25℃ 177。 2℃ /40﹪ RH177。 5﹪ RH條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的 6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生除失水外的顯著變化，應(yīng)增加按一般情況下所述的中間試驗(yàn)，以評(píng)價(jià) 30℃ 時(shí)溫度影響。在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項(xiàng)發(fā)生顯著變化，不必進(jìn)行中間試驗(yàn)。然而，應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的貨架壽命期貯藏在 25℃ ， 40﹪ RH時(shí)無(wú)明顯失水。 ?包裝在半滲透容器中的制劑，在 40℃ 、不超過(guò)25﹪ RH的條件下放置 3個(gè)月，失水量與原始值相差5﹪ ，可認(rèn)為有顯著性變化。然而，對(duì)于小容器不超過(guò) 1mL或單劑量包裝容器，只要說(shuō)明理由， 40℃ 、不超過(guò) 25﹪ RH放置 3個(gè)月失水 5﹪ 或以上是可以的。 ?可用另一種方法來(lái)進(jìn)行上表推薦的參比相對(duì)濕度條件下的研究（無(wú)論是長(zhǎng)期還是加速試驗(yàn)），即在高濕情況下進(jìn)行穩(wěn)定性研究，然后通過(guò)計(jì)算算出參比相對(duì)濕度時(shí)的失水率。具體方法是通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，利用計(jì)算得到同一溫度下不同濕度的失水率之比得出。一個(gè)包裝容器的滲透因子可以用擬包裝的制劑在最差的情況下經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定而得。 測(cè)定失水的例子 ? 對(duì)于包裝在一定包裝容器、一定大小尺寸、一定裝量的制劑，計(jì)算其在參比相對(duì)濕度下的失水率與下表中的失水率之比相乘。但應(yīng)證明在貯藏過(guò)程中，實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度與失水率之間呈線性關(guān)系。 ? 除表中所列之外，其他相對(duì)濕度條件下有充分根據(jù)的失水率之比也可采用。 實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度 參比相對(duì)濕度 給定溫度下失水率之比 60﹪ RH 25﹪ RH 60﹪ RH 40﹪ RH 60﹪ RH 35﹪ RH 75﹪ RH 25﹪ RH 擬冷藏的制劑 ? 如果制劑包裝在半滲透容器中，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)男畔⒁栽u(píng)價(jià)失水程度。 ? 除一下情況外，應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)冷藏條件下的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。 ?
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