【文章內容簡介】 反應情況，為后期有效性研究提供參考。療效的評價應參照國際上通用的療效評價標準（RECIST標準，見附件4）。在征得受試者同意的情況下，獲取其體液、血液/血清、組織進行相關的腫瘤標記物檢測和預測其可能的療效也是提倡的，如分子靶向抗腫瘤藥物可通過測定特定標記物來初步預測其藥理活性。若研究者判斷受試者能夠耐受且有可能繼續(xù)獲益的情況下也可以考慮持續(xù)用藥多個療程，有助于評價初步療效。由于I期試驗納入受試者數(shù)量少，尚不足以確定其可能的療效如緩解率，因此I期臨床試驗的療效評價要特別謹慎。7. 試驗結束或中止對于細胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結束臨床試驗。I期試驗中患者若遇到以下情況時，應考慮提前中止：1）有證據(jù)表明疾病進展；2）出現(xiàn)不可接受的不良反應；3）患者要求退出；4）研究者判斷。若遇到以下情況時，應考慮提前中止試驗或考慮試驗方案的調整：多個受試者出現(xiàn)提前中止事件；不良反應發(fā)生率和嚴重性顯示弊大于利；受試者招募不理想；數(shù)據(jù)紀錄質量太差，不準確和不完善。 8. I期臨床試驗的總結試驗結束后應根據(jù)I期臨床試驗的設計、研究過程和結果，同時結合臨床前研究結果進行綜合分析，評價研究目的是否達到或可能存在問題。通常應對以下內容進行總結：1）最大耐受劑量(MTD)或劑量限制性的毒性（DLT）； 2）毒性反應的類型、發(fā)生率、嚴重程度、預防和控制措施、與劑量和療程的關系等；3）初步療效結果，如腫瘤客觀反應（ORR，Objective Response Rate），包括療效評價的腫瘤標志物；4）藥代動力學參數(shù)及其與藥效/毒性間的關系（PK/PD)；5）II期臨床試驗的擬定受試人群、推薦劑量和給藥方法。若單項I期臨床試驗結果難以支持后續(xù)的II期臨床試驗，可提出擬進行的其它項目的I期臨床試驗，或其它的非臨床研究。（二） II期臨床試驗II期臨床試驗是在I期臨床試驗明確了藥物的毒性靶器官并且認為藥物的毒性基本在可以接受范圍內的基礎上，在不同類型的腫瘤中或某一擬定瘤種中進一步探索藥物的抗腫瘤活性。II期臨床試驗在抗腫瘤藥物臨床開發(fā)進程中起著關鍵性的作用，可獲得以下幾方面的信息，一是判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，二是判斷對藥物敏感瘤種以決定進一步開發(fā)，三是判斷對藥物不敏感瘤種從而停止對這些瘤種的開發(fā)。一個有效的II期臨床試驗可淘汰無效藥物,選擇敏感瘤種，為III期臨床試驗的決策提供充分依據(jù)。研究目的主要目的是考察藥物是否具有抗腫瘤作用，了解藥物的抗腫瘤譜，同時應更為詳細地進行藥物不良反應的觀察,除了常見不良反應之外，還應考察藥物少見和/或罕見毒性，藥物的蓄積性和重復給藥毒性，并提出預防和處理毒性的方法。進一步探索和優(yōu)化I期推薦的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔、療程、聯(lián)合放化療等。同時需要進一步闡明給藥方案與安全有效性的關系。試驗設計由于II期臨床試驗是探索性研究，而非確證性研究，而且惡性腫瘤幾乎不可能自行消退，可以認為腫瘤的縮小幾乎完全是藥物的作用。因此II期可不采用隨機對照設計。但在有常規(guī)標準有效治療方法時，推薦采用隨機對照設計，將常規(guī)標準有效治療方法作為對照，目的是盡量在臨床試驗的早期階段就能檢驗出藥物相對已有治療在療效上是否具有優(yōu)勢。II期臨床試驗的另一個目的是早期淘汰一些有效率低或不良反應高的瘤種或用藥劑量、方案，避免更多的患者接受無效的治療，因此，目前常采用多階段設計(multistage design)，可有助于判斷停止繼續(xù)入選患者，及早終止試驗。采用聯(lián)合治療可能無法將單藥的單獨療效和毒性從整體中分離出來，因此，在II期臨床試驗設計中盡可能采用單藥治療，從而可以最有效地反應藥物的療效和安全性。如果單藥難以實施，或單藥治療不符合倫理要求，必須進行聯(lián)合治療，在啟動III期聯(lián)合治療的確證性研究之前，應先進行一項隨機的II期研究，評價聯(lián)合治療的作用是有幫助的。受試人群的選擇II期臨床試驗的受試者的符合條件一般與I期基本相同，但每個受試者應至少有一個可測量的腫瘤病灶或者其他可靠的客觀療效評價指標,以定量分析藥物的抗腫瘤療效。在某些特殊罕見情況下，如腦干膠質瘤等，由于進行組織病理學和/或細胞學檢查可能會給受試者帶來嚴重后果，可根據(jù)臨床、放射學和/或實驗室檢查等作出相對肯定的診斷。II期臨床試驗瘤種的選擇有一定針對性，主要根據(jù)I期臨床試驗的初步有效性結果和其它類似藥物的抗腫瘤譜確定，同時還應考慮非臨床體外細胞敏感性研究結果，包括人類細胞敏感性試驗和原代細胞敏感性試驗。一般而言，II期臨床試驗盡可能多選擇瘤種分別進行考察，而不是僅選擇一兩個瘤種。這樣可以幫助選擇最具開發(fā)價值的適應癥進行III期臨床研究，減少III期臨床開發(fā)風險。應該按照預先制定好的計劃入組患者，以盡可能少的受試者達到研究目的。研究方案需要事先規(guī)定在無法達到預期的療效時（抗腫瘤活性太低以及毒性太高），及時停止試驗；或如果較預期的療效好，可以提前開始III期臨床試驗。研究藥物所期望的有效率的判斷是需要科學依據(jù)的，因目標腫瘤類型和患病率而異。如果藥物在II期臨床試驗中對某瘤種沒有達到期望的效果，則可以認為該藥物對該瘤種無抗腫瘤價值。給藥方案II期臨床試驗應在I期臨床試驗的基礎上進一步探索和優(yōu)化給藥方案，可考慮同時采用兩個或多個劑量組，對給藥方案進行細化和調整，包括給藥劑量、給藥間隔、療程以及聯(lián)合放化療方案等。應探索依據(jù)不良反應程度進行劑量調整的原則。應根據(jù)臨床藥理學資料充分考慮可能影響療效和安全性的所有因素，原則上盡可能不同時給予可能影響藥物療效和安全性的其他治療，也盡量避免給予可能與試驗藥物存在相互作用的其它藥物。II期試驗投入將優(yōu)化III期試驗中治療方案的選擇。如果在II期試驗中沒有對給藥方案進行充分研究，進入Ⅲ期試驗的方案可能不是最佳的給藥方案，則Ⅲ期試驗失敗的風險就比較大，而失敗的Ⅲ期試驗完成后，就很難對這些參數(shù)做出改變。療效觀察和評價客觀緩解率（ORR，Objective Response Rate）指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的病人的比例，是反映藥物具有抗腫瘤活性的初步可靠證據(jù)，是II期臨床試驗通常采用的療效觀察指標。應按照國際公認標準如RECIST標準（見附件4）來記錄客觀緩解率。一般采用影像學分析，但對于某些腫瘤來說，影像學技術可能不一定合適，比如淺表病灶更適合使用卡尺來測量。當存在多處病灶時，可以選擇有代表性的病變用于測量和緩解的評估。研究期間出現(xiàn)其它病灶進展或新病灶，也應同時進行評價。雖然客觀緩解率是反映藥物活性的良好指標，但客觀緩解率不一定能代表生存獲益。為了在臨床試驗的早期階段提供更為全面充分的證據(jù)來證明藥物的作用，從而減少后續(xù)臨床試驗的風險，推薦II期臨床試驗在觀察客觀緩解率的同時觀察無進展生存期(Progress Free Survival ，PFS)和總生存期(Overall survival ，OS)以及生活質量、臨床癥狀的控制等能反映受試者臨床獲益的指標。這在后面還將述及。安全性觀察和評價安全性考察內容除了一般常規(guī)項目之外，應重點關注I期臨床試驗和非臨床試驗觀察到的毒性以及少見毒性。此外，還應參考同類藥物的特點進行必要和特殊的考察。應關注毒性反應與劑量的關系及停藥后毒性的緩解情況。應注意考察在可耐受或可恢復毒性的劑量條件下取得療效的可能性。試驗的結束或中止若探索出敏感瘤種及合理的給藥方案，即可考慮選擇敏感瘤種進行III期確證性試驗。如果藥物在II期臨床試驗中對某瘤種沒有達到期望的效果，則可以認為該藥物對該瘤種無抗腫瘤價值，中止試驗。同樣，II期試驗中患者若遇到以下情況時，應考慮提前中止或退出試驗：1）有證據(jù)表明疾病進展。2）出現(xiàn)不可耐受的毒性或出現(xiàn)蓄積性毒性導致患者無法繼續(xù)用藥；3）患者要求退出；4）研究者判斷。II期試驗結果的總結試驗結果評價應包括以下內容：所考察的每個瘤種的客觀緩解率。根據(jù)客觀緩解率判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，決定藥物是否值得進一步研究或應淘汰。根據(jù)每個腫瘤的客觀緩解率，選出對藥物最敏感和/或中等敏感的瘤種，作為推薦Ⅲ期臨床試驗的適應癥。如同時觀察了生存期、生活質量和臨床癥狀等指標，也盡可能一并進行總結。但II期臨床試驗的主要目的是初步考察藥物的生物活性，獲得客觀緩解率的數(shù)據(jù)即可支持進入下一步臨床試驗。因此并非必須獲得生存方面的數(shù)據(jù)才可進入III期臨床試驗。生存方面的觀察可與III期臨床試驗同時進行。優(yōu)選出最合理的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔和療程，以及聯(lián)合放化療的方法等，作為推薦Ⅲ期臨床試驗推薦的給藥方案?？偨Y藥物的毒性反應類型、發(fā)生率、嚴重程度、發(fā)生時間及持續(xù)時間、是否可逆、與劑量和療程的關系、臨床后果以及處理方法等，提出根據(jù)毒性劑量調整的原則，作為Ⅲ期臨床試驗中需關注的重點。（三）III期臨床試驗III期臨床試驗為確證性研究，通過大樣本、隨機、對照研究設計確證藥物在II期臨床試驗中特定的目標人群中觀察到的療效和安全性，評價腫瘤受試者的臨床獲益情況。由于Ⅲ期臨床試驗投入巨大，耗時長，因此在決策藥物是否進入Ⅲ期時應慎重考慮以下因素：1）有特異且明確的靶位，在非臨床試驗和I/II期臨床試驗中已得到充分支持；2）有強的抗腫瘤活性，非臨床試驗和I/II期臨床試驗中已得到充足支持；3）良好的藥物代謝動力學特點，如口服生物利用度良好，半衰期長； 4）疾病對新的治療方法有較強的需求；5）不良反應可以耐受和處理。研究目的 確定在明確的目標人群中的臨床獲益情況，充分評價藥物的毒性反應，應特別注意早期臨床試驗不易發(fā)現(xiàn)的少見不良事件。對試驗藥物進行風險效益評估。試驗設計III期臨床試驗必須采用隨機設計。隨機化最主要的優(yōu)點為可減少研究者在對受試者分組時產生的選擇偏倚。由于抗腫瘤藥物III期臨床試驗通常選擇生存期作為終點指標，而年齡、疾病狀態(tài)和既往治療等對疾病預后因素可能會產生影響，因此，應特別注意以上影響因素的組間均衡性。事先對預后因素進行分層隨機將有助于結果的評價。由于多數(shù)抗腫瘤藥物具有明顯的毒性特點，且需要采用不同的給藥方案和給藥途徑（口服、靜脈推注或連續(xù)靜脈滴注），因此大多數(shù)抗腫瘤藥物的盲法難以實施，尤其是細胞毒藥物。在非細胞毒抗腫瘤藥物臨床試驗中，由于其毒性較小，可考慮實施盲法。如選擇開放設計，在研究終點的選擇、敏感性分析和其他為了減少開放設計導致的偏倚所采取的措施方面都應有所考慮和說明。在腫瘤臨床試驗中對照組受試者不給予抗腫瘤藥物治療通常認為是不合倫理的。在已有常規(guī)標準有效治療方法時，應選擇臨床上標準治療方案為對照。此時可采用優(yōu)效性設計或者非劣效性設計。應盡可能選擇與研究方案治療周期相似的方案，以便使試驗方案和對照方案之間在評價時間上保持一致。在缺乏有效治療方案的情況下，最佳支持治療作為對照是可接受的。采用安慰劑對照比不治療要好，因為這樣可以設盲。此時必須采用優(yōu)效性設計。平行設計是采用較多的方法。因為藥物對生存期的影響可能會因為交叉用藥而難以判斷，因此大多數(shù)情況下抗腫瘤藥物不宜采用交叉設計。同時對兩個或多個不同治療方法進行試驗時，適宜采用析因設計。但如果治療方式之間對療效可能存在負的交互作用(拮抗作用)或對不良反應有正的交互作用(重疊毒性)時，則不宜采用析因設計。選擇歷史數(shù)據(jù)作為對照應謹慎，需要嚴格按照系統(tǒng)評價(systematic review)的有關原則對文獻資料進行合理分析和評價。但需注意，由于診斷技術、影像技術、輔助護理以及對疾病的認識不斷提高，歷史資料中納入的病例與當前試驗組的病例可能存在較大的差異，導致結果存在明顯偏倚。聯(lián)合用藥研究可采用新藥和已知有效藥物A聯(lián)合與單用A對比；也可用新藥取代某一有效聯(lián)合化療方案中某一已知的藥物與該聯(lián)合化療方案做