【正文】 R）可測(cè)量病灶完全消失?可用單組臂或隨機(jī)研究?比較性研究 中首選盲法?某些試驗(yàn)中長(zhǎng)時(shí)間CR表明明顯受益（見(jiàn)正文）?可在單組臂研究中評(píng)價(jià)?很少有藥物達(dá)到高CR率?與生存生存期相比，數(shù)據(jù)略復(fù)雜無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從隨機(jī)分組開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間?需隨機(jī)研究?首選盲法?推薦盲法校閱?活性由反應(yīng)和穩(wěn)定腫瘤測(cè)得?治療中，常在變化之前測(cè)得?相對(duì)癥狀終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)，較少數(shù)據(jù)缺失較少?相對(duì)生存生存期，評(píng)價(jià)較早，并可及在較少的研究中進(jìn)行?存在不同的定義和解釋?受益非直接測(cè)得?不是有效的生存生存期替代?與生存生存期相比，非精確測(cè)得?受試者存在評(píng)價(jià)偏倚?需頻繁的放射學(xué)研究?與生存生存期比，數(shù)據(jù)龐雜癥狀終點(diǎn)指標(biāo)癥狀體征的改善或者生活質(zhì)量的改善?通常需要隨機(jī)盲法研究（除非終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)具有客觀性且效果較著療效明顯）?直接測(cè)得受益?腫瘤臨床試驗(yàn)中盲?法通常難以進(jìn)行的實(shí)施通常較難?數(shù)據(jù)丟失較普遍?少有儀器可以測(cè)量?與生存生存期比，數(shù)據(jù)龐雜36。PD進(jìn)展：與治療開(kāi)始以來(lái)所記錄的最小長(zhǎng)徑之和相比，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和至少增加20%。但如果治療前腫瘤標(biāo)記物高于正常值上限，當(dāng)所有腫瘤病灶消失后，同時(shí)腫瘤標(biāo)記物也降至正常值范圍內(nèi)，才能評(píng)價(jià)臨床完全緩解。 級(jí)（度）0ⅠⅡⅢⅣ血液系統(tǒng)血紅蛋白（g/L）≥11095~10980~9465~7965白細(xì)胞（109/L）≥~~~粒細(xì)胞（109/L）≥~~~血小板（109/L）≥10075~9950~7425~4925出血無(wú)瘀點(diǎn)輕度失血明顯失血嚴(yán)重失血胃腸道膽紅素≤N~N~N~N10N谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤N~N~N~N10N堿性磷酸酶≤N~N~N~N10N口腔無(wú)異常紅斑、疼痛紅斑、潰瘍，可進(jìn)食潰瘍，只能進(jìn)流食不能進(jìn)食惡心嘔吐無(wú)惡心暫時(shí)性嘔吐嘔吐，需治療難控制的嘔吐腹瀉無(wú)短暫（2天）能忍受（2天）不能忍受，需治療血性腹瀉腎、膀胱尿素氮≤N~N~N~N10N肌酐≤N~N~N~N10N蛋白尿無(wú)+，++,+++,~++++,腎病綜合征血尿無(wú)鏡下血尿嚴(yán)重血尿嚴(yán)重血尿,帶血塊泌尿道梗阻肺無(wú)癥狀癥狀輕微活動(dòng)后呼吸困難休息時(shí)呼吸困難需完全臥床發(fā)熱（藥物性）無(wú)38℃38~40℃40℃發(fā)熱伴低壓過(guò)敏無(wú)水腫支氣管痙攣,不需注射治療支氣管痙攣,需注射治療過(guò)敏反應(yīng)皮膚無(wú)紅斑干性脫皮,水皰、瘙癢濕性皮炎,潰瘍剝脫性皮炎、壞死，需手術(shù)頭發(fā)無(wú)輕度脫發(fā)中度、斑狀脫發(fā)完全脫發(fā)，可再生脫發(fā)，不能再生感染（特殊部位）無(wú)輕度感染中度感染重度感染重度感染伴低血壓心臟節(jié)率正常竇性心動(dòng)過(guò)速，休息心率100次/分單灶PVC，房性心律失常多灶性PVC室性心律不齊心功能正常無(wú)癥狀，但有異常心臟征象短暫的心功不足，但不需治療有癥狀，心功不足，治療有效有癥狀，心功不足，治療無(wú)效心包炎無(wú)有心包積液，無(wú)癥狀有癥狀，但不需抽積液心包填塞，需抽積液心包填塞，需手術(shù)治療神經(jīng)系統(tǒng)神志清醒短暫時(shí)間嗜睡嗜睡時(shí)間不及清醒的50%嗜睡時(shí)間超過(guò)清醒的50%昏迷周?chē)窠?jīng)正常感覺(jué)異常或腱反射減退嚴(yán)重感覺(jué)異?；蜉p度無(wú)力不能忍受的感覺(jué)異常或顯著運(yùn)動(dòng)障礙癱瘓便秘?zé)o輕度中度腹脹腹脹，嘔吐疼痛（非腫瘤引起）無(wú)輕度中度嚴(yán)重難控制N=正常值上限附件4 實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)） Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1．病例選擇 以腫瘤緩解為主要終點(diǎn)的研究方案中只有病人在基線時(shí)伴有可測(cè)量病灶時(shí)方可入組。比如受試藥物可以延長(zhǎng)生存時(shí)間或可以提高生活質(zhì)量。期中分析的日程安排、所采用的α消耗函數(shù)(alphaspending function)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明，避免影響試驗(yàn)的把握度。數(shù)據(jù)的丟失給評(píng)價(jià)帶來(lái)了困難。對(duì)大多數(shù)腫瘤患者而言，癥狀的明顯改善將成為衡量療效的最好途徑。但單獨(dú)TTF的延長(zhǎng)并不能表明藥物B是有效的。但一般不作為III期臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)。其缺點(diǎn)是，目前對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期存在不同的定義，不同研究者在判斷疾病進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚，因此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)其進(jìn)行明確的定義是非常重要的。2）基于腫瘤反應(yīng)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)無(wú)病生存期（DFS，Disease Free Survival）：是指從隨機(jī)化開(kāi)始至腫瘤復(fù)發(fā)或由于任何原因?qū)е率茉囌咚劳龅臅r(shí)間，常用做根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的主要療效指標(biāo)。因此支持藥物批準(zhǔn)上市的療效終點(diǎn)指標(biāo)通常應(yīng)當(dāng)是顯示臨床受益的證據(jù)如總生存的延長(zhǎng)或者已經(jīng)建立的可以預(yù)測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)。篩選出的每個(gè)瘤種都需要進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確證其療效和安全性。平行設(shè)計(jì)是采用較多的方法。如選擇開(kāi)放設(shè)計(jì)，在研究終點(diǎn)的選擇、敏感性分析和其他為了減少開(kāi)放設(shè)計(jì)導(dǎo)致的偏倚所采取的措施方面都應(yīng)有所考慮和說(shuō)明。研究目的 確定在明確的目標(biāo)人群中的臨床獲益情況，充分評(píng)價(jià)藥物的毒性反應(yīng)，應(yīng)特別注意早期臨床試驗(yàn)不易發(fā)現(xiàn)的少見(jiàn)不良事件。如同時(shí)觀察了生存期、生活質(zhì)量和臨床癥狀等指標(biāo)，也盡可能一并進(jìn)行總結(jié)。應(yīng)注意考察在可耐受或可恢復(fù)毒性的劑量條件下取得療效的可能性。當(dāng)存在多處病灶時(shí)，可以選擇有代表性的病變用于測(cè)量和緩解的評(píng)估。給藥方案II期臨床試驗(yàn)應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索和優(yōu)化給藥方案，可考慮同時(shí)采用兩個(gè)或多個(gè)劑量組，對(duì)給藥方案進(jìn)行細(xì)化和調(diào)整，包括給藥劑量、給藥間隔、療程以及聯(lián)合放化療方案等。在某些特殊罕見(jiàn)情況下，如腦干膠質(zhì)瘤等，由于進(jìn)行組織病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查可能會(huì)給受試者帶來(lái)嚴(yán)重后果，可根據(jù)臨床、放射學(xué)和/或?qū)嶒?yàn)室檢查等作出相對(duì)肯定的診斷。同時(shí)需要進(jìn)一步闡明給藥方案與安全有效性的關(guān)系。 8. I期臨床試驗(yàn)的總結(jié)試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)根據(jù)I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、研究過(guò)程和結(jié)果，同時(shí)結(jié)合臨床前研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，評(píng)價(jià)研究目的是否達(dá)到或可能存在問(wèn)題。6. 療效觀察和評(píng)價(jià)由于抗腫瘤藥物一般選擇患者進(jìn)行臨床研究，因此I期臨床試驗(yàn)中可初步觀察受試者用藥的腫瘤反應(yīng)情況，為后期有效性研究提供參考。5. 藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究主要描述藥物的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，確定主要藥代參數(shù)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括吸收、分布、代謝和排泄的全過(guò)程研究。評(píng)價(jià)不良反應(yīng)至少包括相應(yīng)的癥狀、體格檢查、血尿常規(guī)、影像學(xué)檢查。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒(méi)有顯著毒性的時(shí)候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如某一劑量組有1例產(chǎn)生3度以上不良反應(yīng)，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。通常采用改良的Fibonacci 方法設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即在初始劑量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%...遞增。在進(jìn)行聯(lián)合用藥探索性研究時(shí)，聯(lián)合方案中的藥物起始劑量確定需要考慮兩者之間的相互作用可能導(dǎo)致毒性加倍甚至增加更多。起始劑量 多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。因?yàn)榭鼓[瘤藥物往往伴隨著較大毒性反應(yīng)，而且健康受試者不能真實(shí)反映在患者中的安全有效性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，一般應(yīng)當(dāng)選擇腫瘤患者進(jìn)行研究。2. 受試人群的選擇 I期臨床試驗(yàn)的受試人群原則上應(yīng)至少符合以下基本標(biāo)準(zhǔn)：1) 經(jīng)病理學(xué)確診的惡性腫瘤患者。不同瘤種的探索通常一種抗腫瘤藥物可能不只是對(duì)一種瘤種有效，也不可能對(duì)所有瘤種都具有同樣療效。 在某些瘤種中已經(jīng)明確手術(shù)后輔助化療對(duì)于降低手術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是有利的，新輔助化療和同時(shí)放化療在一些腫瘤治療中的應(yīng)用，也為腫瘤藥物的多方面應(yīng)用提供啟示，因此在適宜的階段探索新藥與其它治療結(jié)合的方式也是有必要的。關(guān)鍵問(wèn)題是要清楚每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要目的，為達(dá)到臨床開(kāi)發(fā)目的各期臨床試驗(yàn)間進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)上一期臨床試驗(yàn)（或臨床前試驗(yàn)）獲得信息來(lái)設(shè)計(jì)好下一步的臨床試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)僅代表注冊(cè)管理部門(mén)當(dāng)前對(duì)抗腫瘤藥物臨床研究的一般性認(rèn)識(shí)，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有的情況，申辦者在研究中應(yīng)始終堅(jiān)持具體問(wèn)題具體分析的原則。指導(dǎo)原則編號(hào): 【H】【】抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二○○七年三月目錄一、概述.....................................................................................................3二、臨床研究的總體考慮.................................................................. .....4三、臨床研究一般過(guò)程..............................................................................7（一）Ⅰ期臨床試驗(yàn)..................................................................................7研究目的..............................................................................................8受試人群的選擇................................................................................8給藥方案............................................................................................94. 毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià)........................................................................135. 藥代動(dòng)力學(xué)研究................................................................................14療效觀察和評(píng)價(jià)...............................................................................147. 試驗(yàn)結(jié)束或終止...............................................................................158. Ⅰ期臨床試驗(yàn)總結(jié)......