【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 tion condition 工藝 驗(yàn)證 條件 本次工藝 放大 所用到的廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、檢測(cè)設(shè)備已驗(yàn)證合格，見(jiàn)附錄 1。 工藝 放大 涉及到的檢驗(yàn)，測(cè)量?jī)x器、儀表都已校驗(yàn)合格，見(jiàn)附錄 2。 所有原輔料均來(lái)自合法廠商并經(jīng) QC 部門檢驗(yàn)合格，見(jiàn)附錄 3。 相關(guān)的分析檢測(cè)方法是經(jīng)驗(yàn)證或被批準(zhǔn)的，見(jiàn)附錄 4。 衛(wèi)生和工藝工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，見(jiàn)附錄 5。 相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備操作、清潔、維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，見(jiàn)附錄 6。 相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)生效，見(jiàn)附錄 7。 相關(guān)的工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批清潔記錄和 IPC 記錄已經(jīng)審批， 見(jiàn)附錄 8。 工藝 放大 小組成員都已經(jīng)接受本方案和記錄及其相應(yīng)工作的培訓(xùn) ，見(jiàn)附錄 9。 9 Validation Plan 工藝驗(yàn)證計(jì)劃 本次工藝 驗(yàn)證 計(jì)劃 于 2020 年 7 月 執(zhí)行 。 10 Validation Process 驗(yàn)證 流程 Premix Time 預(yù)混合 時(shí)間 驗(yàn)證目的：確定預(yù)混 合 時(shí)間。 驗(yàn)證方法：在 分別 混合 2min、 3min 和 5min 時(shí)間按 上中下取樣 ，進(jìn)行含量測(cè)定，將記錄填寫于附錄 10 中。 取樣部位見(jiàn)取樣示意圖 1，取樣點(diǎn) 編號(hào) 見(jiàn)附錄 17 取樣計(jì)劃表。 所需儀器： HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 含量均勻度檢查，應(yīng) A+ ， XXXX 平均含量應(yīng)為標(biāo)示量 %~%范圍內(nèi)。 Drying Time 干燥時(shí)間 驗(yàn)證目的： 驗(yàn)證干燥時(shí)間的合理性 。 驗(yàn)證方法： 1） 將 濕顆粒通過(guò) CM200 濕法整粒機(jī)整理后，卸料進(jìn) FLZB30 多功能 流化床后， 設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度 50℃進(jìn)行干燥， 當(dāng)出風(fēng)溫度為 27℃時(shí)， 每隔 5min 從取樣口 取樣；每次取樣約 1g； 2） 用 水分儀測(cè)定顆粒中水分 。 將記錄填寫于附錄 11 中。 所需儀器：水分測(cè)定儀 可接受標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)： LOD 值范圍在 ～ %（ 105℃ ，時(shí)間自動(dòng)） Drying Uniformity 干燥均一性 驗(yàn)證目的：驗(yàn)證干燥的 均一性 。 驗(yàn)證方法： 當(dāng)取樣測(cè)得 LOD 值范圍在 ～ %時(shí)，停止干燥，從流化床料鍋中分上 中 下 兩 層，取樣測(cè)定水分。將記錄填寫于附錄 12 中。 取樣部位見(jiàn)取樣示意圖 2，取樣點(diǎn)編號(hào)見(jiàn)附錄 17 取樣計(jì)劃表。 所需儀器：水分測(cè)定儀 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： LOD 值范圍在 ～ % Final Mix Validation 最終混合驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：驗(yàn)證最終混合后顆粒的含量均一性。 驗(yàn)證方法： 1） 將干燥后的顆粒通過(guò) JTFZ300 提升翻轉(zhuǎn)整粒機(jī)過(guò) 40 目篩后，投入顆?？偭?%的硬脂酸鎂，然后用 HLT600 混合機(jī)進(jìn)行總混。 分別將混合 0min（未混合的顆粒） ，2min， 3min 和 5min 的顆粒按照取樣示意圖 3 取樣后放入取樣袋中并做好標(biāo)記。 取樣點(diǎn)編號(hào)見(jiàn)附錄 17 取樣計(jì)劃表。 2） 按照 XXXX 產(chǎn)品檢測(cè)方法測(cè)定樣品中 XXXX 的含量； 3） 檢測(cè)結(jié)果填寫于附錄 13 中 所需儀器：電子天平、 HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 1） 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有取樣點(diǎn)的含量測(cè)定值片均值在標(biāo)示量的 ～ %范圍內(nèi)； 2） 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有取樣點(diǎn)的含量測(cè)定值 A+＜ 15； 3） 計(jì)算混合工序結(jié)束后產(chǎn)品收率在 90~101% 范圍內(nèi)。 Tableting Validation 壓片驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：考察壓片過(guò)程中，素片隨時(shí)間的變化，以確定壓片工藝穩(wěn)定性。 驗(yàn)證方法： 1） 重量均一性檢查： 由 IPC 人員 每 15 分鐘隨機(jī)抽取 20 片樣品，測(cè)量其重量，并將其結(jié)果記錄于附錄 14 中的重量均一性檢查表。 取樣點(diǎn)編號(hào)見(jiàn)附錄 17 取樣計(jì)劃表。 2) 將壓片過(guò)程按 高轉(zhuǎn)速、中轉(zhuǎn)速、低轉(zhuǎn)速、中轉(zhuǎn)速高硬度、中轉(zhuǎn)速中硬度、中轉(zhuǎn)速低硬度、中轉(zhuǎn)速壓片前段、中轉(zhuǎn)速壓片中段、中轉(zhuǎn)速壓片后段、及壓片結(jié)束 分為 10 段，每段抽樣 40 片，各時(shí)段的樣品分別置于取樣袋中密封保存，并加以標(biāo)記，并將抽樣時(shí)間記錄于附錄 14 中的抽樣時(shí)間表中。 取樣點(diǎn)編號(hào)見(jiàn)附錄 17 取樣計(jì)劃表。 3)壓力硬度檢查：取重量均一性檢查后 10 片 樣品，用片劑硬厚度計(jì)測(cè)定每片樣品硬度，記錄結(jié)果于附錄 14 中的硬度檢查表中。 取樣點(diǎn)編號(hào)見(jiàn)附錄 17 取樣計(jì)劃表。 4)崩解時(shí)限檢查：分別自每個(gè)取樣袋中隨機(jī)取出 1 片樣品，共 10 片，進(jìn)行崩 解 時(shí)限檢查，記錄結(jié)果于附錄 14 中的崩解時(shí)限檢查表。 取樣點(diǎn)編號(hào)見(jiàn)附錄 17 取樣計(jì)劃表。 5)脆碎度檢查：分別自每個(gè)取樣袋中隨機(jī)取出約 樣品（平均每個(gè)袋中取出約 5 片），按中國(guó)藥典二部附錄 “脆碎度檢查項(xiàng) ”規(guī)定檢查，記錄結(jié)果于附錄 14 中脆碎度檢查表中。 6)含量均勻度檢查：分別自每個(gè)取樣袋中隨機(jī)取出 1 片樣品，共 10 片，測(cè)每片樣品雙環(huán)醇的含量。將檢測(cè)結(jié)果記錄附錄 14 中的含量均勻度檢查表中。 取樣點(diǎn)編號(hào)見(jiàn)附錄 17取樣計(jì)劃表。 所需儀器：電子天平、脆碎度儀、硬度儀、 HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 1） XXmg 素片每片樣品均應(yīng)在理論重量的 177。%內(nèi)； XXmg 素片每片樣品均應(yīng)在理論重量的 177。%內(nèi) 。 2） XXmg 素片硬度在 5060N， XXmg 素片硬度在 6070N。 3） 崩解時(shí)間：每片樣品的崩散時(shí)間 ＜ 15min。 4） 脆碎度；脆碎度均應(yīng) %，并不得檢出斷裂、龜裂或粉碎的片。 5） 含量均一性：此 10 片樣品，按含量均勻度檢查，應(yīng) A+ ， XX 平均含量應(yīng)為標(biāo)示量 %~%范圍內(nèi)。 Coating Validation 包衣驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：考察 XXmg 薄膜包衣過(guò)程中，包衣片隨時(shí)間的變化，以確定包衣工藝的穩(wěn)定性。 驗(yàn)證方法：現(xiàn)場(chǎng)操作人員每 30 分鐘隨機(jī)抽取 5 片樣品，測(cè)量其重量，并將其結(jié)果記錄于附錄 15 包衣驗(yàn)證 重量均一性檢查表。 取樣點(diǎn)編號(hào)見(jiàn)附錄 17 取樣計(jì)劃表。 所需儀器：電子天平 可接受 標(biāo)準(zhǔn)：每片樣品均應(yīng)在包衣片理論重量的 177。5%。 11 Sampling Plan 取樣計(jì)劃表 工序 取樣要求 取樣位置 樣品編號(hào) 檢測(cè)項(xiàng)目 可接受標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)混合 預(yù)混 2min 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 1 PA1 混合均勻度 量的 %~%； 個(gè)樣品 A+＜ 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 2 PA2 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB1 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB2 制粒機(jī)切割刀 PC1 制粒機(jī)出料口 PC2 預(yù)混 3min 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 1 PA3 混合均勻度 量的 %~%； 個(gè)樣品 A+＜ 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 2 PA4 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB3 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB4 制粒機(jī)切割刀 PC3 制粒機(jī)出料口 PC4 預(yù)混合 預(yù)混 5min 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 1 PA5 混合均勻度 量的 %~%； 個(gè)樣品 A+＜ 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 2 PA6 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB5 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB6 制粒機(jī)切割刀 PC5 制粒機(jī)出料口 PC6 取樣示意圖 1 干燥 干燥結(jié)束 流化床料桶 A 層 A1 干燥均一性 LOD值在 %~%之間 流化床料桶 A 層 A2 流化床料桶 A 層 A3 流化床料桶 B 層 B 流化床料桶 C 層 C1 流化床料桶 C 層 C2 切割刀 A 層 B 層 1 2 1 2 出料口 工序 取樣要求 取樣位置 樣品編號(hào) 檢測(cè)項(xiàng)目 可接受標(biāo)準(zhǔn) 取樣示意圖 2 A 層 1 2 3 B 層 1C 層12 總混合 總混前 0min 總混桶 A 層點(diǎn) 1 DA1 混合均勻度 量的 %~%； 個(gè)樣品 A+＜ 總混桶 A 層點(diǎn) 2 DA2 總混桶 A 層點(diǎn) 3 DA3 總混桶 B 層點(diǎn) 1 DB1 總混桶 B 層點(diǎn) 2 DB2 總混桶 B 層點(diǎn) 3 DB3 總混桶 C 層點(diǎn) 1 DC1 總混 2min 總混桶 A 層點(diǎn) 1 DA4 混合均勻度 量的 %~%； 個(gè)樣品 A+＜ 總混桶 A 層點(diǎn) 2 DA5 總混桶 A 層點(diǎn) 3 DA6 總混桶 B 層點(diǎn) 1 DB4 總混桶 B 層點(diǎn) 2 DB5 總混桶 B 層點(diǎn) 3 DB6 總混桶