【正文】 CO., LTD Process Validation Protocol for XXXX XXXX 工藝 放大 方案 Doc. No.: 編號(hào)： VP7E22020001 Page: 頁(yè)碼： 1 / 30 Process Validation Protocol forXXXX XXXX 工藝 驗(yàn)證 方案 Protocol Approval 方案批準(zhǔn) 批準(zhǔn)意味著本 設(shè)計(jì) 確認(rèn)方案已經(jīng)被審核并且是完整和可接受的。依據(jù)相應(yīng)的工藝規(guī)程 草案 和 工藝 批 生產(chǎn) 記錄， 進(jìn)行工 驗(yàn)證 ，并擬于下列 工序 中取樣，以進(jìn)行關(guān)鍵性指標(biāo)之測(cè)定。 組員 1) 負(fù)責(zé) 起草放大 方案和報(bào)告 。 2) 檢驗(yàn)程序符合預(yù)定要求。 組員 1) 負(fù)責(zé)本次工藝放大過(guò)程中的壓片工序，并填寫相應(yīng)。 4 Define 定義 無(wú) 5 Relevant Documents 相關(guān)文件 體系文件 序號(hào) 文件名稱 文件編號(hào) 1 驗(yàn)證文件編號(hào)的規(guī)定 2 驗(yàn)證管理制度 3 再驗(yàn)證管理制度 4 驗(yàn)證主計(jì)劃制訂規(guī)程 5 工藝驗(yàn)證 6 XXXX 工藝規(guī)程 7 XXXX 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 法律法規(guī)和指南文件 中國(guó)藥典 2020 版； 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2020 年修訂）； USP35/美國(guó)藥典 35 版； cGMP/美國(guó)現(xiàn)行 GMP； 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南 (2020)。失敗將造成與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的不符合。失敗將造成與 GMP 法規(guī)或產(chǎn)品注冊(cè)的不符合。失敗使個(gè)別單元不 可用。 6 中等 失敗造成一個(gè)高度的顧客不滿意度和很多投訴。 財(cái)政損失： $10,000。 2 非常微小 不輕易表露給顧客的失敗。 頻率數(shù)（ O: Occurrence）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 10 非常高：失敗幾乎 是不可避免的 一天內(nèi)發(fā)生不止一次或十個(gè)單元內(nèi)發(fā)生三次以上的可能性 (Cpk or 1σ)。 6 中等：偶爾失敗 每 3 個(gè)月發(fā)生一次或 1,000 個(gè)單元里發(fā)生 3 起 (Cpk ~ or ~ 3 σ)。 2 中間水平 每 3 到 5 年發(fā)生一次或 1,000,000,000 個(gè)單元里面發(fā)生 2 起 (Cpk ~ OR ~6 σ)。 9 非常遙遠(yuǎn) 產(chǎn)品基于可接收質(zhì)量水平取樣計(jì)劃被取樣、檢查和放行。 5 中等 在過(guò)程中使用一些統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制 (SPC)，產(chǎn)品最后離線檢測(cè)。 1 幾乎不確定 缺陷很明顯，且有 100%自動(dòng)檢查，檢查設(shè)備有正常校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)。 是 SOP BPR 制粒時(shí)間錯(cuò)誤 8 4 2 64 流化床進(jìn)風(fēng)量錯(cuò)誤 8 4 2 64 根據(jù)放大試驗(yàn)的結(jié)果設(shè)定干燥過(guò)程中流化床的進(jìn)風(fēng)量，并對(duì)進(jìn)風(fēng)量進(jìn)行記錄，確保進(jìn)風(fēng)量的穩(wěn)定。 3. 對(duì)流化床產(chǎn)品鍋進(jìn)行 有代表性的取樣，檢測(cè)顆粒的干燥失重。 是 SOP PPQ BPR 混合轉(zhuǎn)速錯(cuò)誤 9 4 7 252 3 壓片 顆粒分層 粒徑分布、松密度和流動(dòng)性不合格 硬度、脆碎度和分散均勻性超標(biāo) 9 3 7 189 壓片過(guò)程中料斗中顆粒取樣檢測(cè)粒徑分布、松密度和流動(dòng)性。 是 PPQ 主壓力錯(cuò)誤 重量差異超標(biāo) 9 4 2 72 1. 在壓片開始階段分別以高、中、低的轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速和飼粉器轉(zhuǎn)速壓片，確認(rèn)在高、中、低的轉(zhuǎn)速下素片的重量。 是 PPQ 主壓力錯(cuò)誤 9 4 2 72 1. 在壓片開始階段分別以高、中、低的轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速和飼粉器轉(zhuǎn)速壓片，確認(rèn)在高、中、低的轉(zhuǎn)速下素片的重量。 工藝 放大 涉及到的檢驗(yàn)，測(cè)量?jī)x器、儀表都已校驗(yàn)合格，見(jiàn)附錄 2。 相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備操作、清潔、維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，見(jiàn)附錄 6。 9 Validation Plan 工藝驗(yàn)證計(jì)劃 本次工藝 驗(yàn)證 計(jì)劃 于 2020 年 7 月 執(zhí)行 。 所需儀器： HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 含量均勻度檢查，應(yīng) A+ ， XXXX 平均含量應(yīng)為標(biāo)示量 %~%范圍內(nèi)。 所需儀器：水分測(cè)定儀 可接受標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)： LOD 值范圍在 ～ %（ 105℃ ，時(shí)間自動(dòng)） Drying Uniformity 干燥均一性 驗(yàn)證目的：驗(yàn)證干燥的 均一性 。 所需儀器：水分測(cè)定儀 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： LOD 值范圍在 ～ % Final Mix Validation 最終混合驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：驗(yàn)證最終混合后顆粒的含量均一性。 2） 按照 XXXX 產(chǎn)品檢測(cè)方法測(cè)定樣品中 XXXX 的含量； 3） 檢測(cè)結(jié)果填寫于附錄 13 中 所需儀器：電子天平、 HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 1） 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有取樣點(diǎn)的含量測(cè)定值片均值在標(biāo)示量的 ～ %范圍內(nèi)； 2） 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有取樣點(diǎn)的含量測(cè)定值 A+＜ 15； 3） 計(jì)算混合工序結(jié)束后產(chǎn)品收率在 90~101% 范圍內(nèi)。 2) 將壓片過(guò)程按 高轉(zhuǎn)速、中轉(zhuǎn)速、低轉(zhuǎn)速、中轉(zhuǎn)速高硬度、中轉(zhuǎn)速中硬度、中轉(zhuǎn)速低硬度、中轉(zhuǎn)速壓片前段、中轉(zhuǎn)速壓片中段、中轉(zhuǎn)速壓片后段、及壓片結(jié)束 分為 10 段，每段抽樣 40 片，各時(shí)段的樣品分別置于取樣袋中密封保存，并加以標(biāo)記，并將抽樣時(shí)間記錄于附錄 14 中的抽樣時(shí)間表中。 4)崩解時(shí)限檢查：分別自每個(gè)取樣袋中隨機(jī)取出 1 片樣品，共 10 片，進(jìn)行崩 解 時(shí)限檢查，記錄結(jié)果于附錄 14 中的崩解時(shí)限檢查表。將檢測(cè)結(jié)果記錄附錄 14 中的含量均勻度檢查表中。%內(nèi) 。 5） 含量均一性：此 10 片樣品，按含量均勻度檢查，應(yīng) A+ ， XX 平均含量應(yīng)為標(biāo)示量 %~%范圍內(nèi)。 所需儀器：電子天平 可接受 標(biāo)準(zhǔn)：每片樣品均應(yīng)在包衣片理論重量的 177。當(dāng)偏差出現(xiàn)時(shí)，首先要進(jìn)行全面調(diào)查以確定該偏差是由什么引起的，之后再確定相應(yīng)的解決措施。 確認(rèn)小組應(yīng)對(duì)上報(bào)的確認(rèn)方案、確認(rèn)實(shí)施記錄、確認(rèn)報(bào)告等進(jìn)行綜合審核與評(píng)價(jià)，做出是否符合要求的結(jié)論。 □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： 附錄 10 預(yù)混合時(shí)間 確認(rèn) 取樣點(diǎn) PA1 PA2 PB1 PB2 切割刀 PC1 出料口 PC2 取樣時(shí)間（ min） 2 2 2 2 2 2 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) PA3 PA4 PB3 PB4 切割刀 PC3 出料口 PC4 取樣時(shí)間（ min） 3 3 3 3 3 3 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) PA5 PA6 PB5 PB6 切割刀 PC5 出料口 PC6 取樣時(shí)間（ min） 5 5 5 5 5 5 主藥含量 A+ 接受 □是 □否 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： 附錄 11 干燥驗(yàn)證 取樣時(shí)間（ min） 5 10 15 20 25 30 干燥 失重 （ %） 接受 □是 □否 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： 附錄 12 干燥 均一性的確認(rèn) 取樣點(diǎn) A1 A2 A3 B1 C1 C2 干燥失重 （ %） 接受 □是 □否 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： 附錄 13 總混含量均一性的確認(rèn) 取樣點(diǎn) DA1 DA2 DA3 DB1 DB2 DB3 DC1 取樣時(shí)間（ min） 0 0 0 0 0 0 0 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) DA4 DA5 DA6 DB4 DB5 DB6 DC2 取樣時(shí)間（ min） 2 2 2 2 2 2 2 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) DA7 DA8 DA9 DB7 DB8 DB9 DC3 取樣時(shí)間（ min） 3 3 3 3 3 3 3 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) DA10 DA11 DA12 DB10 DB11 DB12 DC4 取樣時(shí)間（ min） 5 5 5 5 5 5 5 主藥含量