【正文】 制粒機(jī) A 層點 2 PA6 制粒機(jī) B 層點 1 PB5 制粒機(jī) B 層點 1 PB6 制粒機(jī)切割刀 PC5 制粒機(jī)出料口 PC6 取樣示意圖 1 干燥 干燥結(jié)束 流化床料桶 A 層 A1 干燥均一性 LOD值在 %~%之間 流化床料桶 A 層 A2 流化床料桶 A 層 A3 流化床料桶 B 層 B 流化床料桶 C 層 C1 流化床料桶 C 層 C2 切割刀 A 層 B 層 1 2 1 2 出料口 工序 取樣要求 取樣位置 樣品編號 檢測項目 可接受標(biāo)準(zhǔn) 取樣示意圖 2 A 層 1 2 3 B 層 1C 層12 總混合 總混前 0min 總混桶 A 層點 1 DA1 混合均勻度 量的 %~%； 個樣品 A+＜ 總混桶 A 層點 2 DA2 總混桶 A 層點 3 DA3 總混桶 B 層點 1 DB1 總混桶 B 層點 2 DB2 總混桶 B 層點 3 DB3 總混桶 C 層點 1 DC1 總混 2min 總混桶 A 層點 1 DA4 混合均勻度 量的 %~%； 個樣品 A+＜ 總混桶 A 層點 2 DA5 總混桶 A 層點 3 DA6 總混桶 B 層點 1 DB4 總混桶 B 層點 2 DB5 總混桶 B 層點 3 DB6 總混桶 C 層點 1 DC2 總混 3min 總混桶 A 層點 1 DA7 混合均勻度 量的 %~%； 個樣品 A+＜總混桶 A 層點 2 DA8 總混桶 A 層點 3 DA9 總混桶 B 層點 1 DB7 工序 取樣要求 取樣位置 樣品編號 檢測項目 可接受標(biāo)準(zhǔn) 總混桶 B 層點 2 DB8 總混桶 B 層點 3 DB9 總混桶 C 層點 1 DC3 總混 5min 總混桶 A 層點 1 DA10 混合均勻度 量的 %~%； 個樣品 A+＜ 總混桶 A 層點 2 DA11 總混桶 A 層點 3 DA12 總混桶 B 層點 1 DB10 總混桶 B 層點 2 DB11 總混桶 B 層點 3 DB12 總混桶 C 層點 1 DC4 壓片 素片 高轉(zhuǎn)速取樣 T1 含量均勻度 量的 %~%； 個樣品 A+＜ 中轉(zhuǎn)速取樣 T2 低轉(zhuǎn)速取樣 T3 中轉(zhuǎn)速高硬度取樣 T4 中轉(zhuǎn)速中硬度取樣 T5 中轉(zhuǎn)速低硬度取樣 T6 中轉(zhuǎn)速壓片前段時間 T7 中轉(zhuǎn)速壓片中段時間 T8 中轉(zhuǎn)速壓片后段時間 T9 壓片結(jié)束取樣 T10 A 層平面 B 層平面 C 層平面 C B A 1 2 3 1 2 3 1 工序 取樣要求 取樣位置 樣品編號 檢測項目 可接受標(biāo)準(zhǔn) 每 15min 壓片機(jī)出料口 TM1TM40 重量均一性 每片片重應(yīng)在理論片重的177。 5)脆碎度檢查：分別自每個取樣袋中隨機(jī)取出約 樣品（平均每個袋中取出約 5 片），按中國藥典二部附錄 “脆碎度檢查項 ”規(guī)定檢查，記錄結(jié)果于附錄 14 中脆碎度檢查表中。將記錄填寫于附錄 12 中。 相關(guān)的分析檢測方法是經(jīng)驗證或被批準(zhǔn)的，見附錄 4。 是 SOP PPQ BPR 進(jìn)風(fēng)溫度錯誤 9 4 2 72 No. 序號 Process Step 工序步驟 Potential Risks 潛在風(fēng)險 Risk Assess 風(fēng)險評估 Control Measures 控制措施 Risk minimized to an appropriate level by Corrective Measures (Yes/No) 是否可將風(fēng)險最小化（是 /否） Will be carried out 確認(rèn)要求 S 嚴(yán)重性 O 頻率數(shù) D 檢測性 RPN 風(fēng)險優(yōu)先數(shù) 2 混合 混合時間錯誤 含量均勻度不佳 9 4 7 252 1. 每季度對混合機(jī)的混合時間和混合轉(zhuǎn)速進(jìn)行確認(rèn)，確保 混合時間 和混合轉(zhuǎn)速準(zhǔn)確。 7 非常低 產(chǎn)品在過程中 100%地手工檢查。 1 無 不會被顧客注意到的失敗。財政損失： $500,000。 組員 1) 負(fù)責(zé)本次工藝放大過程中的配料、制粒、粘合劑配制和混合工序，并填寫相應(yīng)。 2 Scope 范圍 本方案適用于 XXXX 工藝 驗證 。 2) 負(fù)責(zé)配合 QC 人員進(jìn)行包衣工序的取樣。財政損失： $100,000。 7 中間水平 每個月發(fā)生一次或 100 個單元里發(fā)生 1 起的可能性 (Cpk ~ ~ σ)。 2 非常高 所有產(chǎn)品 100%被自動檢查。 是 SOP PPQ BPR 主壓間距 錯誤 9 4 2 72 顆粒分層 粒徑分布、松密度和流動性不合格 重量差異超標(biāo) 9 3 7 189 壓片過程中料斗中顆粒取樣檢測粒徑分布、松密度和流動性。 工藝 放大 小組成員都已經(jīng)接受本方案和記錄及其相應(yīng)工作的培訓(xùn) ，見附錄 9。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。%內(nèi)； XXmg 素片每片樣品均應(yīng)在理論重量的 177。 13 Validation Report 確認(rèn)報告 結(jié)論及評價與建議 確認(rèn)小組成員根據(jù)確認(rèn)實施情況和確認(rèn)結(jié)果寫出確認(rèn)報告，并擬定再確認(rèn)的條件及周期，上報確認(rèn)小組審批。5%。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 驗證方法： 當(dāng)取樣測得 LOD 值范圍在 ～ %時，停止干燥，從流化床料鍋中分上 中 下 兩 層，取樣測定水分。 所有原輔料均來自合法廠商并經(jīng) QC 部門檢驗合格，見附錄 3。確認(rèn)顆粒的干燥失重符合工藝質(zhì)量控制要求。 8 遙遠(yuǎn) 因為在一個樣品中沒有缺陷而接受產(chǎn)品。財政損失： $1,000。失敗可能導(dǎo)致召回。 3) 對驗證過程中產(chǎn)生的偏差作出調(diào)查處理。依據(jù)相應(yīng)的工藝規(guī)程 草案 和 工藝 批 生產(chǎn) 記錄， 進(jìn)行工 驗證 ，并擬于下列 工序 中取樣，以進(jìn)行關(guān)鍵性指標(biāo)之測定。 4 Define 定義 無 5 Relevant Documents 相關(guān)文件 體系文件 序號 文件名稱 文件編號 1 驗證文件編號的規(guī)定 2 驗證管理制度 3 再驗證管理制度 4 驗證主計劃制訂規(guī)程 5 工藝驗證 6 XXXX 工藝規(guī)程 7 XXXX 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 法律法規(guī)和指南文件 中國藥典 2020 版； 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2020 年修訂）； USP35/美國藥典 35 版； cGMP/美國現(xiàn)行 GMP； 藥品生產(chǎn)驗證指南 (2020)。 6 中等 失敗造成一個高度的顧客不滿意度和很多投訴。 6 中等：偶爾失敗 每 3 個月發(fā)生一次或 1,000 個單元里發(fā)生 3 起 (Cpk ~ or ~ 3 σ)。 1 幾乎不確定 缺陷很明顯，且有 100%自動檢查，檢查設(shè)備有正常校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)。 是 PPQ 主壓力錯誤 重量差異超標(biāo) 9 4 2 72 1. 在壓片開始階段分別以高、中、低的轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速和飼粉器轉(zhuǎn)速壓片，確認(rèn)在高、中、低的轉(zhuǎn)速下素片的重量。 9 Validation Plan 工藝驗證計劃 本次工藝 驗證 計劃 于 2020 年 7 月 執(zhí)行 。 2） 按照 XXXX 產(chǎn)品檢測方法測定樣品中 XXXX 的含量； 3） 檢測結(jié)果填寫于附錄 13 中 所需儀器：電子天平、 HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 1） 每個時間點所有取樣點的含量測定值片均值在標(biāo)示量的 ～ %范圍內(nèi)； 2） 每個時間點所有取樣點的含量測定值 A+＜ 15； 3） 計算混合工序結(jié)束后產(chǎn)品收率在 90~101% 范圍內(nèi)。%內(nèi) 。 確認(rèn)小組應(yīng)對上報的確認(rèn)方案、確認(rèn)實施記錄、確認(rèn)報告等進(jìn)行綜合審核與評價，做出是否符合要求的結(jié)論。 所需儀器：電子天平 可接受 標(biāo)準(zhǔn)：每片樣品均應(yīng)在包衣片理論重量的 177。 4)崩解時限檢查：分別自每個取樣袋中隨機(jī)取出 1 片樣品，共