【正文】 □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： AUSUN 浙江奧翔藥業(yè)有限公司 ZHEJIANG AUSUN PHARMACEUTICAL CO., LTD Process Validation Protocol for Bicyclol tablets 雙環(huán)醇片工藝驗證方案 Doc. No.: 編號： VP7E22020001 Page: 頁碼： 22 / 30 附錄 2 設(shè)備 的確認(rèn) 序號 設(shè)備名稱 設(shè)備編號 可接受標(biāo)準(zhǔn) 檢查結(jié)果 接受 是 否 設(shè)備廠家提供的文件齊全并且符合GMP 和 URS 的要求。 最終批準(zhǔn)及確認(rèn)證書 確認(rèn)小組負(fù)責(zé)人應(yīng)對上報的確認(rèn)報告、確認(rèn)方案、確認(rèn)實施記錄等進(jìn)行綜合審核，不符合要求的應(yīng)經(jīng)處理或修改方案重新確認(rèn)，符合要求的簽發(fā)批準(zhǔn)，并發(fā)放確認(rèn)合格證書，作為該設(shè)備投入運行的依據(jù)。 13 Validation Report 確認(rèn)報告 結(jié)論及評價與建議 確認(rèn)小組成員根據(jù)確認(rèn)實施情況和確認(rèn)結(jié)果寫出確認(rèn)報告，并擬定再確認(rèn)的條件及周期，上報確認(rèn)小組審批。參見偏差管理 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 。 % 硬度 50~60N 素片 TB1TB10 崩解時限 每片均＜ 15min 素片 TC110 脆碎度 ＜ %均應(yīng) %，并不得檢出斷裂、龜裂或粉碎的片 12 Deviation and Changes 偏差和變更 Deviation 驗證偏差 當(dāng)該方案的某一部分無法實施或?qū)嶋H情況無法達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)時，需要進(jìn)行偏差報告。5%。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 Coating Validation 包衣驗證 驗證目的：考察 XXmg 薄膜包衣過程中，包衣片隨時間的變化，以確定包衣工藝的穩(wěn)定性。 4） 脆碎度；脆碎度均應(yīng) %，并不得檢出斷裂、龜裂或粉碎的片。 2） XXmg 素片硬度在 5060N， XXmg 素片硬度在 6070N。%內(nèi)； XXmg 素片每片樣品均應(yīng)在理論重量的 177。 取樣點編號見附錄 17取樣計劃表。 6)含量均勻度檢查：分別自每個取樣袋中隨機(jī)取出 1 片樣品，共 10 片，測每片樣品雙環(huán)醇的含量。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 Tableting Validation 壓片驗證 驗證目的：考察壓片過程中，素片隨時間的變化，以確定壓片工藝穩(wěn)定性。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 驗證方法： 1） 將干燥后的顆粒通過 JTFZ300 提升翻轉(zhuǎn)整粒機(jī)過 40 目篩后，投入顆?？偭?%的硬脂酸鎂，然后用 HLT600 混合機(jī)進(jìn)行總混。 取樣部位見取樣示意圖 2，取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 驗證方法： 當(dāng)取樣測得 LOD 值范圍在 ～ %時，停止干燥，從流化床料鍋中分上 中 下 兩 層，取樣測定水分。 將記錄填寫于附錄 11 中。 Drying Time 干燥時間 驗證目的： 驗證干燥時間的合理性 。 取樣部位見取樣示意圖 1，取樣點 編號 見附錄 17 取樣計劃表。 10 Validation Process 驗證 流程 Premix Time 預(yù)混合 時間 驗證目的：確定預(yù)混 合 時間。 工藝 放大 小組成員都已經(jīng)接受本方案和記錄及其相應(yīng)工作的培訓(xùn) ，見附錄 9。 相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)生效，見附錄 7。 衛(wèi)生和工藝工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，見附錄 5。 所有原輔料均來自合法廠商并經(jīng) QC 部門檢驗合格，見附錄 3。 是 SOP PPQ BPR 轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速錯誤 8 4 2 64 XXXX XXXX 藥業(yè)有限公司 XXXX PHARMACEUTICAL CO., LTD Process Validation Protocol for XXXX XXXX 工藝 放大 方案 Doc. No.: 編號： VP7E22020001 Page: 頁碼： 13 / 30 8 Process Validation condition 工藝 驗證 條件 本次工藝 放大 所用到的廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、檢測設(shè)備已驗證合格，見附錄 1。 2. 以中速為目標(biāo)轉(zhuǎn)速壓片，主壓力、轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速在壓片過程應(yīng)穩(wěn)定。 是 SOP PPQ BPR 轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速錯誤 8 4 2 64 No. 序號 Process Step 工序步驟 Potential Risks 潛在風(fēng)險 Risk Assess 風(fēng)險評估 Control Measures 控制措施 Risk minimized to an appropriate level by Corrective Measures (Yes/No) 是否可將風(fēng)險最小化（是 /否） Will be carried out 確認(rèn)要求 S 嚴(yán)重性 O 頻率數(shù) D 檢測性 RPN 風(fēng)險優(yōu)先數(shù) 顆粒分層 粒徑分布松密度和流動性不合格 含量均勻度超標(biāo) 9 4 7 252 壓片過程中料斗中顆粒取樣檢測粒徑分布、松密度和流動性。 2. 以中速為目標(biāo)轉(zhuǎn)速壓片，主壓力、轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速在壓片過程應(yīng)穩(wěn)定。 是 SOP PPQ BPR 主壓間距 錯誤 9 4 2 72 顆粒分層 粒徑分布、松密度和流動性不合格 重量差異超標(biāo) 9 3 7 189 壓片過程中料斗中顆粒取樣檢測粒徑分布、松密度和流動性。 是 PPQ 主壓力錯誤 9 4 2 72 1. 在正式壓片前分別壓不同硬度范圍的 雙環(huán)醇 片25mg，記錄硬度、脆碎度和分散均勻性測試情況。 2. 根據(jù)放大實驗的結(jié)果設(shè)定混合時間和混合轉(zhuǎn)速，并在總混后對總混顆粒進(jìn)行取樣，檢測流動性、粒徑分布、含量均勻度。確認(rèn)顆粒的干燥失重符合工藝質(zhì)量控制要求。 2. 在產(chǎn)品溫度和出風(fēng)溫度臨近終點時于流化床取樣口取樣檢測顆粒干燥失重。 是 SOP BPR 篩網(wǎng)孔徑錯誤 8 5 4 160 整粒篩網(wǎng)采用和工藝放大孔徑的篩網(wǎng)進(jìn)行整粒，領(lǐng)取篩網(wǎng)時一人操作，另一人復(fù)核。 是 SOP BPR 攪拌槳和切割刀的轉(zhuǎn)速錯誤 8 3 2 48 根據(jù)放大實驗的結(jié)果制定制粒時間、攪拌漿轉(zhuǎn)速和切割刀轉(zhuǎn)速，在工藝性能確認(rèn)過程中進(jìn)行確認(rèn)并記錄。 XXXX XXXX 藥業(yè)有限公司 XXXX PHARMACEUTICAL CO., LTD Process Validation Protocol for XXXX XXXX 工藝 放大 方案 Doc. No.: 編號： VP7E22020001 Page: 頁碼： 10 / 30 風(fēng)險評估結(jié)論 No. 序號 Process Step 工序步驟 Potential Risks 潛在風(fēng)險 Risk Assess 風(fēng)險評估 Control Measures 控制措施 Risk minimized to an appropriate level by Corrective Measures (Yes/No) 是否可將風(fēng)險最小化（是 /否） Will be carried out 確認(rèn)要求 S 嚴(yán)重性 O 頻率數(shù) D 檢測性 RPN 風(fēng)險優(yōu)先數(shù) 1 制粒 粘合劑加入的量錯誤 粒徑分布超標(biāo) 8 3 5 120 對蠕動泵的速度進(jìn)行校驗，確定噴液的時間。 2 非常高 所有產(chǎn)品 100%被自動檢查。 4 適度的高 使用 SPC，對不符合條件有很快的反應(yīng)。 6 低 產(chǎn)品用通過 /不通過或其他證明差錯的儀表進(jìn)行 100％手工檢查。 8 遙遠(yuǎn) 因為在一個樣品中沒有缺陷而接受產(chǎn)品。 檢測性（ D: Detection）評分標(biāo)準(zhǔn) 10 完全不確定 產(chǎn)品不被檢查到或由失敗引起的缺陷是不可檢測的。 1 很遙遠(yuǎn)：失敗不太 可能發(fā)生 在超過 5 年內(nèi)發(fā)生一次或在 1,000,000,000 個單元內(nèi)發(fā)生少于 2 起(Cpk OR 6 σ)。 3 低：比較少的失敗 每一到三年發(fā)生一次或在 10,000,000 個單元里發(fā)生 6 起 (Cpk ~ or ~5 σ)。 5 中間水平 每 6 個月到一年發(fā)生一次或 1,000 個單元里發(fā)生 1 起