【正文】 確認(rèn)小組應(yīng)對上報的確認(rèn)方案、確認(rèn)實施記錄、確認(rèn)報告等進(jìn)行綜合審核與評價，做出是否符合要求的結(jié)論。 所需儀器：電子天平 可接受 標(biāo)準(zhǔn)：每片樣品均應(yīng)在包衣片理論重量的 177。%內(nèi) 。 4)崩解時限檢查：分別自每個取樣袋中隨機取出 1 片樣品，共 10 片，進(jìn)行崩 解 時限檢查，記錄結(jié)果于附錄 14 中的崩解時限檢查表。 2） 按照 XXXX 產(chǎn)品檢測方法測定樣品中 XXXX 的含量； 3） 檢測結(jié)果填寫于附錄 13 中 所需儀器：電子天平、 HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 1） 每個時間點所有取樣點的含量測定值片均值在標(biāo)示量的 ～ %范圍內(nèi)； 2） 每個時間點所有取樣點的含量測定值 A+＜ 15； 3） 計算混合工序結(jié)束后產(chǎn)品收率在 90~101% 范圍內(nèi)。 所需儀器：水分測定儀 可接受標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)： LOD 值范圍在 ～ %（ 105℃ ，時間自動） Drying Uniformity 干燥均一性 驗證目的：驗證干燥的 均一性 。 9 Validation Plan 工藝驗證計劃 本次工藝 驗證 計劃 于 2020 年 7 月 執(zhí)行 。 工藝 放大 涉及到的檢驗，測量儀器、儀表都已校驗合格，見附錄 2。 是 PPQ 主壓力錯誤 重量差異超標(biāo) 9 4 2 72 1. 在壓片開始階段分別以高、中、低的轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速和飼粉器轉(zhuǎn)速壓片，確認(rèn)在高、中、低的轉(zhuǎn)速下素片的重量。 3. 對流化床產(chǎn)品鍋進(jìn)行 有代表性的取樣，檢測顆粒的干燥失重。 1 幾乎不確定 缺陷很明顯，且有 100%自動檢查，檢查設(shè)備有正常校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)。 9 非常遙遠(yuǎn) 產(chǎn)品基于可接收質(zhì)量水平取樣計劃被取樣、檢查和放行。 6 中等：偶爾失敗 每 3 個月發(fā)生一次或 1,000 個單元里發(fā)生 3 起 (Cpk ~ or ~ 3 σ)。 2 非常微小 不輕易表露給顧客的失敗。 6 中等 失敗造成一個高度的顧客不滿意度和很多投訴。失敗將造成與 GMP 法規(guī)或產(chǎn)品注冊的不符合。 4 Define 定義 無 5 Relevant Documents 相關(guān)文件 體系文件 序號 文件名稱 文件編號 1 驗證文件編號的規(guī)定 2 驗證管理制度 3 再驗證管理制度 4 驗證主計劃制訂規(guī)程 5 工藝驗證 6 XXXX 工藝規(guī)程 7 XXXX 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 法律法規(guī)和指南文件 中國藥典 2020 版； 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2020 年修訂）； USP35/美國藥典 35 版； cGMP/美國現(xiàn)行 GMP； 藥品生產(chǎn)驗證指南 (2020)。 2) 檢驗程序符合預(yù)定要求。依據(jù)相應(yīng)的工藝規(guī)程 草案 和 工藝 批 生產(chǎn) 記錄， 進(jìn)行工 驗證 ，并擬于下列 工序 中取樣，以進(jìn)行關(guān)鍵性指標(biāo)之測定。關(guān)鍵性 工序 如下： 預(yù)混、 制粒、 干燥 、總混和 壓片 。 3) 對驗證過程中產(chǎn)生的偏差作出調(diào)查處理。 6 Process Profile 工藝概要 Manufacturing Equipment 生產(chǎn)設(shè)備 序號 名稱 規(guī)格型號 生產(chǎn)廠家 1 濕法制粒機 2 濕法整粒機 3 多功能流化床 4 提升翻轉(zhuǎn)整粒機 5 提升式料斗混合機 6 高速旋轉(zhuǎn)式壓片機 IPC Instrument IPC 儀器 序號 名稱 規(guī)格型號 生產(chǎn)廠家 1 水分測定儀 2 電子天平 3 振實儀 4 片劑硬度儀 5 智能崩解儀 6 脆碎度檢查儀 XXXX XXXX 藥業(yè)有限公司 XXXX PHARMACEUTICAL CO., LTD Process Validation Protocol for XXXX XXXX 工藝 放大 方案 Doc. No.: 編號： VP7E22020001 Page: 頁碼： 7 / 30 Process Flow Diagram工藝流程圖 Product Formulation 產(chǎn)品處方 序號 物料代號 名稱 生產(chǎn)廠家 單片用量 （ mg） 比例（ %） 批用量 （ kg） 內(nèi)制粒部分 1 2 3 4 5 6 外加部分 7 7 Risk Analysis 風(fēng)險分析 風(fēng)險分析評分標(biāo)準(zhǔn) 從風(fēng)險的嚴(yán)重性、頻率數(shù)和檢測性三方面對工藝存在的風(fēng)險進(jìn)行分析評估，由三者評分的乘積得到風(fēng)險優(yōu)先數(shù)（ RPN＝ SOD），根據(jù) RPN 的大小和嚴(yán)重性的分?jǐn)?shù)判斷是否需要在工藝性能確認(rèn)方案中進(jìn)行評估，判定標(biāo)準(zhǔn)如下： RPN S 是否需要在方案中評估 ＜ 60 ＜ 7 不需要 ＜ 60 ≥ 7 需要 ≥ 60 ＜ 7 需要 ≥60 ≥ 7 需要 嚴(yán)重性（ S： Severity）評分標(biāo)準(zhǔn) 10 危險程度的高 失敗將造成顧客的死亡或永久性傷害。失敗可能導(dǎo)致召回。失敗不太可能造成召回。財政損失： $1,000。 5 中間水平 每 6 個月到一年發(fā)生一次或 1,000 個單元里發(fā)生 1 起 (Cpk ~ or ~ σ)。 8 遙遠(yuǎn) 因為在一個樣品中沒有缺陷而接受產(chǎn)品。 XXXX XXXX 藥業(yè)有限公司 XXXX PHARMACEUTICAL CO., LTD Process Validation Protocol for XXXX XXXX 工藝 放大 方案 Doc. No.: 編號： VP7E22020001 Page: 頁碼： 10 / 30 風(fēng)險評估結(jié)論 No. 序號 Process Step 工序步驟 Potential Risks 潛在風(fēng)險 Risk Assess 風(fēng)險評估 Control Measures 控制措施 Risk minimized to an appropriate level by Corrective Measures (Yes/No) 是否可將風(fēng)險最小化（是 /否） Will be carried out 確認(rèn)要求 S 嚴(yán)重性 O 頻率數(shù) D 檢測性 RPN 風(fēng)險優(yōu)先數(shù) 1 制粒 粘合劑加入的量錯誤 粒徑分布超標(biāo) 8 3 5 120 對蠕動泵的速度進(jìn)行校驗，確定噴液的時間。確認(rèn)顆粒的干燥失重符合工藝質(zhì)量控制要求。 2. 以中速為目標(biāo)轉(zhuǎn)速壓片，主壓力、轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速在壓片過程應(yīng)穩(wěn)定。 所有原輔料均來自合法廠商并經(jīng) QC 部門檢驗合格，見附錄 3。 10 Validation Process 驗證 流程 Premix Time 預(yù)混合 時間 驗證目的：確定預(yù)混 合 時間。 驗證方法： 當(dāng)取樣測得 LOD 值范圍在 ～ %時，停止干燥，從流化床料鍋中分上 中 下 兩 層，取樣測定水分。 Tableting Validation 壓片驗證 驗證目的：考察壓片過程中，素片隨時間的變化，以確定壓片工藝穩(wěn)定性。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 2） XXmg 素片硬度在 5060N， XXmg 素片硬度在 6070N。5%。 最終批準(zhǔn)及確認(rèn)證書 確認(rèn)小組負(fù)責(zé)人應(yīng)對上報的確認(rèn)報告、確認(rèn)方案、確認(rèn)實施記錄等進(jìn)行綜合審核，不符合要求的應(yīng)經(jīng)處理或修改方案重新確認(rèn)，符合要求的簽發(fā)批準(zhǔn)，并發(fā)放確認(rèn)合格證書，作為該設(shè)備投入運行的依據(jù)。 13 Validation Report 確認(rèn)報告 結(jié)論及評價與建議 確認(rèn)小組成員根據(jù)確認(rèn)實施情況和確認(rèn)結(jié)果寫出確認(rèn)報告，并擬定再確認(rèn)的條件及周期，上報確認(rèn)小組審批。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。%內(nèi)； XXmg 素片每片樣品均應(yīng)在理論重量的 177。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 取樣點編號見附錄 17 取樣計劃表。 將記錄填寫于附錄 11 中。 工藝 放大 小組成員都已經(jīng)接受本方案和記錄及其相應(yīng)工作的培訓(xùn) ，見附錄 9。 是 SOP PPQ BPR 轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速錯誤 8 4 2 64 XXXX XXXX 藥業(yè)有限公司 XXXX PHARMACEUTICAL CO., LTD Process Validation Protocol for XXXX XXXX 工藝 放大 方案 Doc. No.: 編號： VP7E22020001 Page: 頁碼： 13 / 30 8 Process Validation condition 工藝 驗證 條件 本次工藝 放大