【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心（上海） 國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心 (上海 )是由國(guó)家科技部根據(jù)國(guó)內(nèi)生物技術(shù)發(fā)展及其產(chǎn)業(yè)化所面臨的形勢(shì) ， 決定 建設(shè) 的國(guó)家級(jí)工程技術(shù)研究中心。為適應(yīng)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)需要，工程中心實(shí)行科研體制改革，由依托單位華東理工大學(xué)與上海醫(yī)藥（集團(tuán)）總公司，以合作企業(yè)的方式組建具有企業(yè)性質(zhì)的獨(dú)立法人單位 —— 上海國(guó)佳生化工程技術(shù)研究中心 有限 公司（簡(jiǎn)稱國(guó)佳公司），作為工程中心的實(shí)體，由生化工程領(lǐng)域 著 名專家張嗣良教授主任兼總經(jīng)理。中心得到了國(guó)家科技部，國(guó)家教育部和上海市科委的大力支持。 工程中心的宗旨和任務(wù)是解決生物技術(shù)實(shí)驗(yàn)室成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的 瓶頸 問題，打通“上游”技術(shù)與“下游”技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)業(yè)化通道，促進(jìn)行業(yè)技術(shù)發(fā)展。集中優(yōu)選項(xiàng)目，對(duì)已有科研成果進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)使其實(shí)現(xiàn)商品化， 并通過多種合作形式，逐步建立一個(gè)中心參股的企業(yè)群， 保證中心持續(xù)和穩(wěn)定的發(fā)展 ； 實(shí)現(xiàn)老企業(yè)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的更新和傳統(tǒng)生物技術(shù)產(chǎn)品的技術(shù) 改造 ，爭(zhēng)取在我國(guó)生物技術(shù)大中型企業(yè)的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和技術(shù)改造中起積極的推動(dòng)作用。 二、 發(fā)酵技術(shù)權(quán)威、中心主任 ，生于 1940 年，浙江瑞安人。在華東化工學(xué)院修抗生素專業(yè)?，F(xiàn)為 教授 博士生導(dǎo)師，研究開發(fā)涉及 6 大學(xué)科，有生物技術(shù)、化學(xué)工程、信息工程、電子以至機(jī)械儀表等。 主要專業(yè) 研究 經(jīng)歷： 1963 年畢業(yè)于華東化工學(xué)院抗生素制造工學(xué)專業(yè)，長(zhǎng)期從事抗生素、基因工程等微生物藥物產(chǎn)品的工業(yè)生產(chǎn)研究。 1978 年來，致力于發(fā)酵工程的計(jì)算機(jī)優(yōu)化控制研究， 85 年參加國(guó)家“六五”“七五”攻關(guān)項(xiàng)目，解決了生物反應(yīng)器制造技術(shù)，期間以擔(dān)任了 863 課題“基因工程高密度高表”負(fù)責(zé)人，對(duì)大腸肝菌表達(dá) 系統(tǒng)的高密度高表 進(jìn)行研究。“八五”期間，在華北制藥廠開展國(guó)家攻關(guān)任務(wù)青霉素發(fā)酵優(yōu)化研究，提出了生物過程參數(shù)相關(guān)與不平衡狀態(tài)的優(yōu)化理論，實(shí)現(xiàn)了 120m179。生產(chǎn)罐。在上述研究基礎(chǔ)上，提出了以代謝物質(zhì)流為核心的發(fā)酵工程學(xué)的觀點(diǎn)，形成了基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過程多水平問題研究的優(yōu)化與放大理論。成功地用在鳥苷、肌苷、基因工程等人血清白蛋白、瘧疾疫苗等發(fā)酵上。與此同時(shí)，作為國(guó)家“九五”攻關(guān)項(xiàng)目“生化反應(yīng)器研制”項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，完成了具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新概念發(fā)酵罐，推動(dòng)了我國(guó)商品化生物反應(yīng)器支撐產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。上述理論與工程化技術(shù)獲上 海市 2020 年科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。完成包括自然科學(xué)基金、攻關(guān)等各種課題 30 多個(gè)，發(fā)表研究論文 80 多篇。 主要科研成果有： ? 1984 年完成了國(guó)內(nèi)第一本“生物工程參數(shù)檢測(cè)與控制”專著。 ? “七五”期間是張嗣良向發(fā)酵水平挑戰(zhàn)的第一階段，他負(fù)責(zé)研制的青霉素優(yōu)化發(fā)酵計(jì)算機(jī)優(yōu)化控制在上藥三廠取得成功，這一成果提高產(chǎn)量 約 10%。繼而在“八五”攻關(guān)這一階段中他 又進(jìn)一步提高了該次技術(shù)的發(fā)酵單位產(chǎn)量 。 ? 在“九五”國(guó)家攻關(guān)開始后，他與西安制藥廠合作，使紅霉素最高發(fā)酵單位達(dá)到 8000/ML，從而使我國(guó)紅霉素發(fā)酵水平躍入國(guó)際先進(jìn)行列。 ? 第三階段一直延伸到達(dá) 2020 年。在此期間他領(lǐng)銜完成了基因工程微生物高密度表達(dá)培養(yǎng)研究，基因工程人血清白蛋白在計(jì)算機(jī)控制下，提高了 10 倍，并成功放大到 500 升的規(guī)模。生物反應(yīng)器則從樣機(jī)迅速產(chǎn)業(yè)化。這項(xiàng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品被廣泛應(yīng)用。廣東量湖的鳥苷從每升 16 克提高到 29 克。二軍大基因工程瘧疾疫苗提高到 26 克 /升。在上海遙控千里之外的內(nèi)蒙金河集團(tuán)，從 50 升的發(fā)酵罐直接放大到 120 噸，優(yōu)化和放大一次戰(zhàn)功。而且，使飼料金霉素的發(fā)酵能力提高 3 成， 年增效應(yīng) 3000 萬元。 1 年多來，由此技術(shù)產(chǎn)生的新增效益達(dá) 4474萬元，新增利稅 1075 萬元，創(chuàng)收外匯逾千萬美元。 ? 2020年秋，第一臺(tái)以物料檢測(cè)為目標(biāo)的生物反應(yīng)器 FUSSOL（ A）樣機(jī)試制成功后，申請(qǐng)國(guó)家專利。此舉推動(dòng)了我國(guó)發(fā)酵行業(yè)的全面改造，縮短了國(guó)際差距。項(xiàng)目榮獲 2020 年上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)?？萍汲晒言谌珖?guó) 30 多家企業(yè)推廣，經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益數(shù)以億元計(jì)。 三、 前沿的技術(shù)支持 華東理工大學(xué)國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心 (上海 )所進(jìn)行的基于過程參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過程 優(yōu)化與放大技術(shù)及其生物反應(yīng)器裝置研究獲得了 2020 年上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。 項(xiàng)目成果屬生物工程學(xué)科技術(shù)領(lǐng)域，以微生物發(fā)展發(fā)酵過程優(yōu)化與放大研究為主要內(nèi)容，涉及細(xì)胞代謝、發(fā)酵工藝、生物反應(yīng)器、傳感器及計(jì)算機(jī)軟硬件等技術(shù)領(lǐng)域，包括生物技術(shù)、化學(xué)工程、控制工程、信息工程等學(xué)科知識(shí)。 本項(xiàng)目回顧總結(jié)了長(zhǎng)期 以 來發(fā)酵過程優(yōu)化與放大所依據(jù)的基本思想和方法后，認(rèn)為目前發(fā)酵過程研究 均 采用以宏觀動(dòng)力為基礎(chǔ)的最佳工藝控制點(diǎn)為依據(jù)的表態(tài)操作方法，實(shí)質(zhì)上是化學(xué)工程動(dòng)力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的延伸，往往忽視細(xì)胞代謝流的存在。 因此 提出了 以細(xì)胞代謝流的分析與控制為核心的生物反應(yīng)工程學(xué)的觀點(diǎn)。通過實(shí)驗(yàn)研究 ， 形成了基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過程多水平問題研究的優(yōu)化技術(shù)和發(fā)酵過程多參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)。隨著過程傳感 技 術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，設(shè)計(jì) 了 一種定型為 FUS501（ A）的新概念生物反應(yīng)器：以物料流檢測(cè)為目標(biāo)，配置了溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、消泡、 pH、溶解氧 DO、發(fā)酵液真實(shí)體積、高精度補(bǔ)料量測(cè)量、尾氣 C02和 02等具有十四個(gè)以上在線參數(shù)檢測(cè)或控制；設(shè)計(jì)研制了計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)與數(shù)據(jù)處理軟件包，由此可進(jìn)一步精確得到發(fā)酵過程優(yōu)化與放大所必需的表征各種代謝流特征或工程師特 征的間接參數(shù)，并實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程在線數(shù)據(jù)通訊，為過程的遠(yuǎn)程診斷，發(fā)揮領(lǐng)域?qū)＜易饔锰峁┲螚l件。本技術(shù)成功地應(yīng) 用在青霉素、紅霉素、金霉素、肌苷、鳥苷發(fā)酵和 Pichia 酵母表達(dá)系統(tǒng)的基因工程人血清白蛋白（ rhSA）、瘧疾疫苗等高密度表達(dá)培養(yǎng)，取得了大幅度提高發(fā)酵水平的效果，并直接放大到幾百升到 100m3以上生產(chǎn)規(guī)模發(fā)酵罐。僅 2020 年至 2020 年的第一季度，上述成果的推廣使新增 企業(yè) 利潤(rùn) 2159 萬元，新增創(chuàng)匯 883 萬美元。 本項(xiàng)目成果提出的理論和工程化技術(shù)推動(dòng)了我國(guó)包括生物醫(yī)藥工業(yè)在內(nèi)的發(fā)酵行業(yè)現(xiàn)代化技術(shù)改造，縮短 了這 一 領(lǐng)域內(nèi)我國(guó)與國(guó)際的差距。無論是傳統(tǒng)生物技術(shù)發(fā) 酵 產(chǎn)品的技術(shù)改造或基因工程現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的推進(jìn)，具有很大的需求量，社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益巨大。 本項(xiàng)目的有關(guān)裝備技術(shù)成果，為改變我國(guó)生物反應(yīng)器的落后狀態(tài)，形成具有我國(guó)自主產(chǎn)權(quán)的商品化生物的反應(yīng)器的支撐產(chǎn)業(yè)起了重要作用。 項(xiàng)目的創(chuàng)新與發(fā)明點(diǎn)： 提出了以細(xì)胞代謝流分析與控制為核心的發(fā)酵工程學(xué)的觀點(diǎn)，必須高度重視細(xì)胞代謝流分布變化的有關(guān)現(xiàn)象特征的獲得。 將生物反應(yīng)器的物料流與細(xì)胞代謝流研究結(jié)合起來，通過反應(yīng)器的檢測(cè)參數(shù)及相關(guān)特性研究，實(shí)時(shí)地反映生物反應(yīng)器中基因、細(xì)胞和工程三個(gè)水平的變化，進(jìn)而提出基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過程多水平問題研究的優(yōu)化技術(shù)和多參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)。 以物料流檢測(cè)為目標(biāo)的生物反應(yīng)器傳感技術(shù)設(shè)計(jì)及其反應(yīng)器裝置技術(shù)。 適應(yīng)多種生物反應(yīng)器及各種發(fā)酵產(chǎn)品特點(diǎn)，融合多種過程理論和控制理論，便于發(fā)酵過程工藝分析和優(yōu)化操作的軟件包。 發(fā)酵過程在線數(shù)據(jù)的遠(yuǎn)程通訊與異地診斷。 采用本裝置與研究技術(shù)后所得到的不同產(chǎn)品對(duì)象的創(chuàng)新性認(rèn)識(shí)和由 此形成的生產(chǎn)工藝。 本項(xiàng)目與國(guó)外其他同類技術(shù)的比較： 本項(xiàng)目的核心問題是有關(guān)生物反應(yīng)器在細(xì)胞代謝物質(zhì)流的認(rèn)識(shí)和研究，這些認(rèn)識(shí)是在大量的實(shí)踐后總結(jié)提高后提出的，其中微生物代謝調(diào)控與代謝工程研究為加深這一問題的認(rèn)識(shí)起了重要作用。有關(guān)生物細(xì)胞代謝調(diào)控學(xué)和代謝工程是一個(gè)重要的學(xué)科發(fā)展研究領(lǐng)域，研究?jī)?nèi)容和文獻(xiàn)大量報(bào)導(dǎo)，但是一到發(fā)酵罐實(shí)際操作時(shí)，由于發(fā)酵過程酶學(xué)研究的困難，以及過程數(shù)據(jù)采集和處理的困難，就無法實(shí)現(xiàn)。特別是在線實(shí)時(shí)檢測(cè)這種代謝流的變化時(shí)，困難就更大。本項(xiàng)目從化學(xué)工程學(xué)的觀點(diǎn)，提出細(xì)胞代謝物質(zhì)流與反應(yīng)器 物質(zhì)海參的物料平衡原理，反映在檢測(cè)參數(shù)的相關(guān)性，從而實(shí)現(xiàn)了上述在線實(shí)進(jìn)檢測(cè)的目的。 本項(xiàng)目的另一個(gè)核心問題是強(qiáng)調(diào)細(xì)胞代謝物流分布變化的有關(guān)現(xiàn)象特重的獲得，在生物反應(yīng)器中測(cè)定和研究細(xì)胞代謝物質(zhì)京戲的變 化不等同于代謝控或代謝工程研究，它強(qiáng)調(diào)的是生物反應(yīng)器中細(xì)胞代謝流的存在。由于研究條件的限制，這些現(xiàn)象特征也許與已經(jīng)掌握的代謝調(diào)控知識(shí)關(guān)聯(lián)不大，更無法立即從胞內(nèi)分子基因水平的住處流中得到認(rèn)識(shí)，但是只要反映的客觀存在的事實(shí)，即使是表觀的現(xiàn)象總結(jié)，也會(huì)取得實(shí)際結(jié)果。相信隨著生物核技術(shù)的深入發(fā)展，特別是代謝調(diào)控和代謝的 深入認(rèn)識(shí)，這種結(jié)果將會(huì)越來越明顯。 由此可見，本項(xiàng)目研制的用于過程數(shù)據(jù)優(yōu)化與放大的生物反應(yīng)器裝置，與現(xiàn)有國(guó)外同類產(chǎn)品的性能相比，最大差別是設(shè)計(jì)原理與概念上的創(chuàng)新。在國(guó)外同類產(chǎn)品或研究裝置上有時(shí)也有尾氣 C0 02 的測(cè)量、全罐稱重技術(shù)、熱質(zhì)量流量測(cè)量等。但由于缺乏本項(xiàng)目提出的概念，因而在傳感器系統(tǒng)配置、精度與漂移要求、以及應(yīng)用軟件設(shè)計(jì)上都缺乏協(xié)調(diào)性和整體目標(biāo)。 此外，從實(shí)際使用效果來看，不同發(fā)酵產(chǎn)品經(jīng)采用本裝置使用研究后，不同程度上發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)期以來 沒 有發(fā)現(xiàn)的生理系列化現(xiàn)象，以及由于反應(yīng)器結(jié)構(gòu)或操作原因造成的 傳遞混和特性變化，由此而產(chǎn)生的對(duì)菌體生產(chǎn)的影響。 本項(xiàng)目技術(shù)在發(fā)展過程中得到了上海市科委的大力支持，使此技術(shù)不斷成熟、推廣，為使我國(guó)發(fā)酵行業(yè)縮短與國(guó)際的差距做出了貢獻(xiàn)。 華東理工大學(xué)國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心的 工藝研究主要成績(jī) : 發(fā)酵產(chǎn)品 國(guó)際水平 原水平 提高后水平 放大規(guī)模㎡ 水平 青霉素 萬 u/ml u/m u/ml 3M179。放大到 120M179。 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 紅霉素 80001 萬 u/m 5000 u/ml 8400u/ml 15L 放大 到 50 M179。 國(guó)際領(lǐng)先 飼料金 萬 u/ml 萬 u/ml 萬 u/ml 50L 放大到 120M179。 霉素 (110小時(shí) ) (110小時(shí) ) (110小時(shí) ) 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 鳥苷 50g/L 16g/L 32g/L 60L 放大到 100 M179。 產(chǎn)率達(dá) (100小時(shí) ) (50小時(shí) ) (50小時(shí) ) 國(guó)際先進(jìn) 肌苷 90 g/L 25 g/L 35 g/L 50L 放大到 50 M179。 (90小時(shí) ) (5