【正文】 較強(qiáng)活性，但較環(huán)丙沙星弱。（2） 口服吸收好。【頭孢布烯】（1） 抗菌譜與抗菌作用與頭孢噻肟相似，但綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌等呈耐藥。（2） 口服吸收好，生物利用度高。（四）第四代頭孢【頭孢匹羅】（1） 抗菌譜廣，對(duì)常見致病菌活性較多數(shù)三代頭孢強(qiáng)，對(duì)腸桿菌科等革蘭陰性桿菌，包括對(duì)許多三代頭孢耐藥的腸桿菌科細(xì)菌具強(qiáng)大抗菌活性。對(duì)綠膿桿菌的作用與頭孢 他啶相仿。對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌包括金葡菌和表皮葡萄球菌的產(chǎn)酶株（除耐甲氧西林金葡菌）作用強(qiáng)。對(duì)腸球菌屬作用雖較弱，但強(qiáng)于多數(shù)其他頭孢菌素。（2） 對(duì)多種廣譜β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與酶的親和力低。（3） 用于治療各種革蘭陰性菌為主的嚴(yán)重感染、ICU感染、免疫缺陷患者感染，也適用于耐三代頭孢的菌株所致的感染【頭孢吡肟】抗菌譜、抗菌作用、對(duì)酶的穩(wěn)定性、臨床適應(yīng)證與頭孢匹羅相似?！绢^孢克定】抗菌譜、抗菌作用、對(duì)酶的穩(wěn)定性、臨床適應(yīng)證與頭孢匹羅相似。對(duì)綠膿桿菌的細(xì)菌清除率高于頭孢匹羅。正確的抗感染思路3 第三節(jié) β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合劑 青霉素、頭孢菌素等β內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)用于臨床后，隨著細(xì)菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶 降解抗生素而造成耐藥，使臨床療效下降。近二十年，由于β內(nèi)酰胺酶抑制劑（以下簡(jiǎn)稱酶抑制劑）的開發(fā)，使氨基青霉素、廣譜青霉素、頭孢哌酮等不耐酶的品 種免受酶的降解，不僅增強(qiáng)對(duì)產(chǎn)酶菌的抗菌作用，而且擴(kuò)大了抗菌譜，使酶抑制劑與β內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合劑成為開發(fā)新抗生素的又一思路。一．常用酶抑制劑 用于臨床的酶抑制劑主要有舒巴坦（sulbactam）、克拉維酸（clavulanic acid）和他唑巴坦（tazobactam,三唑巴坦），均屬不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和自殺性抑制劑，通過與β內(nèi)酰胺類抗生素競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，發(fā)生不可 逆反應(yīng)，使酶失活。其抑制作用隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，酶抑制劑本身被破壞，但被抑制的β內(nèi)酰胺酶不能再恢復(fù)活性。上述三種酶抑制劑在抑酶譜及其作用強(qiáng)度上有所差別。其中他唑巴坦對(duì)金葡菌所產(chǎn)的青霉素酶、革蘭陰性 桿菌所產(chǎn)的TEM、OXA、SHV、PSE等質(zhì)粒介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶和部分染色體介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶均具較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)部分染色體介導(dǎo)的I型酶也有抑 制作用，其抑酶作用優(yōu)于克拉維酸，而舒巴坦的抑酶作用又稍次于克拉維酸。而舒巴坦的抑酶作用整體上稍次于克拉維酸。他唑巴坦誘導(dǎo)產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶的作用弱 于克拉維酸，更弱于舒巴坦。近十年，耐藥革蘭陰性桿菌中出現(xiàn)比例明顯增高的產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）菌株，在大腸桿 菌、肺炎桿菌、腸桿菌屬等細(xì)菌中占較高比例。ESBL能水解青霉素、第一、二、三代頭孢、氨曲南及部分第四代頭孢菌素，直接影響治療效果。臨床上可參考藥 敏結(jié)果來判斷，通常對(duì)氨曲南和任一第三代頭孢菌素同時(shí)耐藥的菌株可定為產(chǎn)ESBL菌株。β內(nèi)酰胺酶抑制劑可有效地阻止部分ESBL降解青霉素和頭孢菌 素，因此酶抑制劑的復(fù)合劑可作為產(chǎn)ESBL菌株所致感染的選用藥。各種酶抑制劑能分布至各種組織與器官，其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與配伍的β內(nèi)酰胺類相似，有利于發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。但是，克拉維酸難以透過血腦屏障，故含克拉維酸的復(fù)合劑不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。二．常用復(fù)合劑比較目前在臨床上應(yīng)用的酶抑制劑的復(fù)合劑包括表2－3－1中的5種。所有品種對(duì)包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各 種厭氧菌及產(chǎn)酶葡萄球菌均具良好的抗菌作用，但對(duì)需氧菌的作用有所差異。氨芐西林舒巴坦與阿莫西林克拉維酸的抗菌譜與抗菌作用相仿。主要對(duì)腸桿菌科細(xì) 菌與腸球菌具良好作用?？死S酸的抑酶作用稍強(qiáng)于舒巴坦，阿莫西林的殺菌作用較氨芐西林稍強(qiáng)，皮疹發(fā)生率也低于氨芐西林，但氨芐西林舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬 具較好的抗菌作用。表2－3－1 5種酶抑制劑復(fù)合劑的抗菌譜比較細(xì)菌氨芐西林舒巴坦阿莫西林克拉維酸替卡西林克拉維酸頭孢哌酮舒巴坦哌拉西林他唑巴坦腸桿菌科細(xì)菌++++++~++++++++~+++銅綠假單孢菌等++~++++++++~+++不動(dòng)桿菌+++~++++++~++嗜麥芽食單孢菌+++++黃桿菌+177。++++腸球菌++++++++~+++注：無作用 177。作用甚微 +有作用 ++良好作用 +++作用強(qiáng) 替卡西林克拉維酸、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦對(duì)包括綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌、沙雷菌屬等在內(nèi)的革蘭陰性菌、部分非發(fā)酵菌具有良好作用。近年來， 臨床廣泛應(yīng)用廣譜抗菌藥如碳青霉烯類后，非發(fā)酵菌增多明顯，這類細(xì)菌中的綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌、產(chǎn)堿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌均較耐藥，但對(duì)替卡西林 克拉維酸、頭孢哌酮舒巴坦與哌拉西林他唑巴坦大多呈敏感，故治療非發(fā)酵菌感染時(shí)常予選用。大部分酶抑制劑復(fù)合劑對(duì)腸球菌具抗菌活性，因此適用于有腸球菌參與的混合感染、嚴(yán)重感染，如腹腔感染與盆腔感染等。三．臨床適應(yīng)證鑒于β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑的抗菌特點(diǎn)，臨床上主要用于以下感染。1．革蘭陰性桿菌、產(chǎn)酶菌、耐藥菌，包括產(chǎn)ESBL菌株所致的各種感染。對(duì)一般的革蘭陰性桿菌感 染，可根據(jù)菌種及其藥敏、感染部位選用氨基青霉素、廣譜青霉素、各代頭孢菌素、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、磺胺藥等抗菌藥。而對(duì)耐藥菌、產(chǎn)酶菌株所致的嚴(yán)重 感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染，則常將β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑列為選用藥。近年特別選用于以下二組感染：（1）產(chǎn)ESBL菌株感染：對(duì)許多常用抗菌藥 呈耐藥，嚴(yán)重感染首選碳青霉烯類，其余的病例常選用酶抑制劑復(fù)合劑，其療效確切。（2）非發(fā)酵菌感染：雖然氟喹諾酮類、SMZTMP等可供選用，但酶抑 制劑復(fù)合劑更為安全。2．需氧菌與厭氧菌或革蘭陰性與陽性菌的混合感染。酶抑制劑復(fù)合劑的抗菌譜可復(fù)蓋多種致病菌組合的 混合感染。值得注意的是，與口腔有關(guān)的感染（齒科感染、頜面外科感染）、腹腔感染（腸穿孔腹膜炎、壞疽性膽囊炎、壞疽性闌尾炎等）、盆腔感染（與女性生殖 道有關(guān)的感染）多為需氧菌與厭氧菌的混合感染，其次有吸入性肺炎、肺膿瘍、部分副竇炎、乳突炎等。在針對(duì)性選用抗菌藥時(shí)，如采用抗需氧菌藥物（如氨基糖苷 類、氟喹諾酮類、頭孢菌素類）聯(lián)合抗厭氧菌藥物（如甲硝唑、林可霉素類、氯霉素），二類藥物中常含有不良反應(yīng)較為突出的品種，不宜用于小兒、孕婦等人群， 而酶抑制劑的復(fù)合劑則較安全。3．小兒、老人、孕婦、哺乳婦的革蘭陰性菌為主的嚴(yán)重感染與耐藥菌感染。酶抑制劑的復(fù)合劑屬β內(nèi) 酰胺類，毒性較低微，通?？捎糜诟黝惾巳骸Ｈ欢?，個(gè)別品種具特殊的不良反應(yīng)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切注視。如頭孢哌酮分子結(jié)構(gòu)中的甲硫四唑可抑制腸道細(xì)菌合成維生素 K，在大劑量（每日劑量6g），長(zhǎng)時(shí)間（療程7天）使用時(shí)應(yīng)注意出血傾向，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦同樣如此，一旦出現(xiàn)凝血酶元時(shí)間明顯延長(zhǎng)或有出血傾向，必須立即停藥，改用其他無類似不良反應(yīng)的抗菌藥，同時(shí)快速補(bǔ)充維生素K。4．敏感菌所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染?？筛鶕?jù)菌種選用能順利透過血腦屏障的品種，包括氨芐西林舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦。實(shí)例討論 患者30歲，因轉(zhuǎn)移性右下腹疼痛伴發(fā)熱3天急癥入院。入院前因中上腹陣發(fā)性疼痛，后轉(zhuǎn)至右下腹半天，在地區(qū)醫(yī)院檢查，擬診為“闌尾炎”。靜滴頭孢他啶， 2g/次,2次/日，2次/日。右下腹疼痛時(shí)輕時(shí)重，壓痛明顯。因患者顧慮手術(shù)，繼續(xù)投用抗生素保守治療。但腹痛加重，壓痛范圍擴(kuò) 大，出現(xiàn)反跳痛，℃，伴畏寒。發(fā)病第5天急癥手術(shù)。硬膜外麻醉下作右旁正中切口，見腹腔內(nèi)炎性滲出液數(shù)十毫升，闌尾粗大，暗紅，發(fā)黑，表 面多個(gè)小膿腫，呈“蜂窩狀”，膿液惡臭。切除闌尾和基底部的腸組織，荷包縫合，清洗腹膜腔，放置雪茄引流，關(guān)腹。考慮到“壞疽性闌尾炎”、“局部腹膜炎”為腸道細(xì)菌所致，主要致病菌包括脆弱類桿菌為主的厭氧菌、 腸桿菌科細(xì)菌和腸球菌引起的混合感染，故改用氨芐西林舒巴坦4g/次,2次/日靜滴。2天后體溫見下降，引流膿液量明顯減少。用藥5天后抗菌藥減量，總 療程10天，感染控制。顯示β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑氨芐西林舒巴坦對(duì)需氧菌與厭氧菌所致的腹腔感染具滿意療效。四．主要品種（一）常用β－內(nèi)酰胺酶抑制劑【克拉維酸】（1） 本身為廣譜抗生素，抗菌作用不強(qiáng)，穩(wěn)定性也差。（2） 對(duì)ESBL的抑酶作用優(yōu)于舒巴坦。（3） 難以透過血腦屏障。【舒巴坦】（1） 身僅對(duì)淋球菌和腦膜炎球菌有較強(qiáng)抗菌活性，對(duì)不動(dòng)桿菌也有較好作用，對(duì)其他細(xì)菌作用很差。（2） 抑酶作用稍次于克拉維酸。（3） 遠(yuǎn)較克拉維酸穩(wěn)定。（4） 可透過血腦屏障?！救虬吞埂浚?） 抑酶作用優(yōu)于克拉維酸及舒巴坦，而誘導(dǎo)產(chǎn)酶的作用最弱。（2） 除可增強(qiáng)抗生素的抗菌活性，擴(kuò)增其抗菌譜外，能恢復(fù)因產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶而發(fā)生耐藥的金葡菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、不動(dòng)桿菌及脆弱類桿菌對(duì)抗生素的敏感性。（3） 可透過血腦屏障。（二）β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑【頭孢哌酮－舒巴坦】（1） 舒巴坦可增強(qiáng)頭孢哌酮對(duì)葡萄球菌屬、腸桿菌科細(xì)菌、脆弱類桿菌等的活性。（2） 適用于產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌為主的革蘭陰性桿菌所致的感染、不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌等非發(fā)酵菌感染、肝膽系統(tǒng)感染。但不適用于敏感菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。（3） 大劑量、長(zhǎng)療程使用時(shí)，注意有凝血功能障礙可能?！景逼S西林－舒巴坦】（1） 對(duì)大部分革蘭陽性菌、腸桿菌科、不動(dòng)桿菌及厭氧菌有抗菌作用，對(duì)綠膿桿菌、黃桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌無效。（2） 不適用于綠膿桿菌與陰溝桿菌所致的感染。（3） 還可用于敏感菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。【阿莫西林－舒巴坦】（1） 臨床適應(yīng)證同氨芐西林－舒巴坦。（2） 可口服也可供注射?！景⒛髁郑死S酸】（1） 對(duì)產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶金葡菌和表葡菌及腸球菌具良好作用，且對(duì)產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、脆弱類桿菌等也有較強(qiáng)活性。（2） 有口服及靜脈給藥制劑。阿莫西林及克拉維酸均可迅速、廣泛的分布于組織中。（3） 不適用于腸桿菌屬、假單孢菌屬與耐甲氧西林金葡菌感染。（4） 不適用于中樞感染?！咎婵ㄎ髁郑死S酸】與阿莫西林－克拉維酸相似?？咕饔幂^強(qiáng)，尤其對(duì)腸桿菌科細(xì)菌與綠膿桿菌作用強(qiáng)于阿莫西林－克拉維酸。對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌具較強(qiáng)抗菌作用。【哌拉西林－他唑巴坦】（1） 除能增強(qiáng)哌拉西林的抗菌作用外，對(duì)耐哌拉西林的大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌、不動(dòng)桿菌等有良好抗菌作用。他唑巴坦還可提高產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶金葡菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、不動(dòng)桿菌和脆弱類桿菌對(duì)哌拉西林的敏感性。（2） 在糞便中濃度甚低，故對(duì)腸道菌群影響小。（3） 適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染，包括腹腔感染、盆腔感染、中樞感染。第四節(jié) 碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類是80年代開始發(fā)展的一組新型廣譜的β—內(nèi)酰胺類抗生素，用于臨床不過十余年，對(duì)控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染，發(fā)揮了極其重要的作用。然而，對(duì)其臨床適應(yīng)證的定位存在一些分歧，值得深入討論，以保證該類藥物長(zhǎng)時(shí)期保持良好的臨床療效。一．抗菌特點(diǎn)1．碳青霉烯類抗生素的抗菌譜極廣，對(duì)絕大多數(shù)革蘭陽性與陰性菌、需氧菌與厭氧菌均具有良好的抗菌作用。2．抗菌作用強(qiáng)，對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌屬、糞腸球菌的作用優(yōu)于頭孢噻吩。對(duì) 腸桿菌科細(xì)菌大多次于頭孢噻肟，但對(duì)于沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌、產(chǎn)堿桿菌等的抗菌作用大多優(yōu)于頭孢他啶。對(duì)各種厭氧菌包括脆弱類桿菌的作用優(yōu)于甲硝 唑、克林霉素和氯霉素。唯耐甲氧西林葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌呈耐藥。3．對(duì)酶穩(wěn)定，本組藥物對(duì)細(xì)菌產(chǎn)的各類β—內(nèi)酰胺酶，包括超廣譜β—內(nèi)酰胺酶（ESBL）均很穩(wěn)定，因此可作為產(chǎn)ESBL菌株所致嚴(yán)重感染的首選藥。但產(chǎn)金屬酶的細(xì)菌如部分沙雷菌、脆弱類桿菌對(duì)碳青霉烯類耐藥。國(guó)內(nèi)臨床主要應(yīng)用的品種有亞胺培南（imipenem）、美羅培南(meropenem)和帕尼培南(panipenem)，其抗菌譜與抗菌作用相仿（表2－4－1）。對(duì)各種革蘭陰性需氧菌包括綠膿桿菌的作用以美羅培南為強(qiáng)，對(duì)葡萄球菌的作用以帕尼培南略優(yōu)。二．主要品種的特點(diǎn)與比較亞胺培南最早用于臨床，對(duì)重危細(xì)菌感染、難治性感染顯示了良好的療效，臨床已積累了相當(dāng)豐富的用藥 經(jīng)驗(yàn)。該品對(duì)人腎小管上皮中的去氫肽酶Ι不穩(wěn)定，可被水解失活而影響抗菌活性，必須配用去氫肽酶抑制劑西司他?。╟ilastatin）。亞胺培南及其代 謝產(chǎn)物具腎毒性，西司他丁能降低其毒性，故臨床應(yīng)用的制劑中加了西司他丁。此外，亞胺培南可引起腦中γ—氨基丁酸（GABA）與其受體結(jié)合受阻，導(dǎo)致肌 顫、肢體抽動(dòng)、驚厥、癲癇等中樞毒性反應(yīng)，%%。在藥物用量大（4g/d），滴速快，特別對(duì)老年人、患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾 患基礎(chǔ)、腎功能不全或有癲癇史者更易發(fā)生，臨床應(yīng)予注意。美羅培南對(duì)β—內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)作用弱，不影響抗菌活性。對(duì)去氫肽酶穩(wěn)定，不需與酶抑制劑西司他丁合 用。且中樞毒性比亞胺培南明顯為低，%。更適用于老年人、小兒的嚴(yán)重感染，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌感染。用藥劑量幅度大，成人每日2 4g/d，必要時(shí)可達(dá)6g/d，兒童每日4060mg/。腦膜炎時(shí)可高達(dá)120mg/。該品不僅可靜滴，還可以肌注給藥。帕尼培南對(duì)β—內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及誘導(dǎo)作用與美羅培南相似，其中樞毒性低。制劑中所含的倍他米?。╞etamipron）通過減少帕尼培南在腎臟中的積聚，以減低其腎毒性。表2－4－1 碳青霉烯類常用品種比較亞胺培南美羅培南帕尼培南抗革蘭陽性菌+++~++++~+++抗腸桿菌科細(xì)菌++++++++++~++++抗綠膿桿菌++~++++++++抗厭氧菌 ++++++ +++對(duì)去氫肽酶穩(wěn)定不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定中樞毒性發(fā)生率%~注：++良好 +++強(qiáng) ++++很強(qiáng)三．嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證由于碳青霉烯類的抗菌譜極廣，不少臨床醫(yī)生主要將其用于病原不明的嚴(yán)重感染。而臨床上的嚴(yán)重感染大多難以確定致病菌，這樣適應(yīng)證范圍就難以控制，易造