【正文】 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 21 忌與柚子汁同服。 如本品治療中止一段時間后，重新治療時應(yīng)聯(lián)系前任醫(yī)生。 如服維生素或其它含煙酸的附加營養(yǎng)劑或相近化合物如煙酰胺 應(yīng)通知醫(yī)生。 1如出現(xiàn)眩暈應(yīng)通知醫(yī)生。 1糖尿病患者應(yīng)告之醫(yī)生血糖的變化。 1本品不應(yīng)破碎、咀嚼，應(yīng)吞服。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 懷孕或哺乳期婦女禁止使用本品。懷孕期婦女服用本品對胎兒可能有影響。育齡期婦女只有在肯定不考慮懷孕時才使用本品。服用該藥時病人一旦懷孕，須立即停止使用本品，且須告之病人對胎兒潛在的危險。 【兒童用藥】 未進行 18 歲以下兒童服用本品的研究，因此不推薦兒童使用本品。 【老年患者用藥】 本品在 LDLC、 HDLC和 TG 功效方面老年人與青年人中反應(yīng)相近，且未見有明顯不同的不良 反應(yīng)。 【藥物相互作用】 煙酸 抗高血壓藥物治療：煙酸加強神經(jīng)節(jié)阻斷劑作用和擴血管藥作用致體位性低血壓。 阿司匹林：可減少煙酸代謝，這一發(fā)現(xiàn)意義不清楚。 膽汁酸貯留：體外研究煙酸與降膽寧和消膽胺的結(jié)合能力已闡明， 98％的有效煙酸與降膽寧結(jié)合， 10～ 30％與消膽胺結(jié)合，這一結(jié)果顯示在服本品與膽汁酸結(jié)合型消除需 4～ 6小時或更長的時間。 其它：同時飲酒或熱飲會引起臉紅和騷癢等副作用。因此在服本品期間應(yīng)避免。維生素或其它含大量煙酸的輔助劑或相近化合物如煙酰胺會加重本品不良反應(yīng)。 洛伐他汀 洛伐他汀或其它 HMGCoA 還原酶抑制劑和其它藥物如環(huán)孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非羅齊、煙酸、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、紅霉素、奈法唑酮、 HIV 蛋白酶抑制劑共用出現(xiàn)嚴(yán)重骨骼肌失調(diào)如橫紋肌溶解等已有報道。 香豆素類抗凝劑：在一個小型的洛伐他汀服用患者服用華法林的研究中， PT 未見有影響。然而，另一種 HMGCoA 還原酶抑制劑會致低劑量華法林服用志愿者 PT 有 2 秒的延長。另有報道少數(shù)患者同服香豆素類抗凝劑及洛伐他汀會致出血和 /或 PT延長。建議服用低劑量抗凝劑患者用本品之前應(yīng)檢查 PT，保證對 PT 無明顯影響發(fā)生。一旦 PT穩(wěn)定，建議 PT可間隙性觀察，如 本品服用劑量有變，則應(yīng)重復(fù)以上。 安替比林：洛伐他汀對安替比林藥物代謝無影響，然后洛伐他汀由 P450 同功酶 3A4 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 22 代謝，不排除和其它同種代謝途徑的藥物有相互作用。 普萘洛爾 在正常志愿者中，未發(fā)現(xiàn)同服洛伐他汀和普萘洛爾有明顯的藥動和藥效的變化。 地高辛：在高血脂癥患者中，同服洛伐他汀和地高辛不會致地高辛血藥濃度異常。 口服降糖制劑：在洛伐他汀對高脂血癥的藥效研究中，非胰島素依賴型糖尿病病人服洛伐他汀和格列苯嗪、蟥酰脲無相互作用。 藥物 /實驗室測試相互作用 在血漿或尿中兒茶酚胺熒光檢測中，煙酸會出現(xiàn)異常升高。 在尿糖檢測中，煙酸與 CuSO4會產(chǎn)生假陽性反應(yīng)。 【規(guī)格】 每片含煙酸 500mg，洛伐他汀 20mg 【 貯藏】 密封，涼暗干燥處保存。 【包裝】 瓶裝 ， 12 片 /瓶。 【有效期】 暫定 2 年。 【批準(zhǔn)文號】 【生產(chǎn)企業(yè)】 企業(yè)名稱： 地 址： 郵政編碼： 電話號碼： 傳真號碼： 參考文獻： 國外同類產(chǎn)品 ADVICORTM使用說明書。 關(guān)于下發(fā) “ 藥品說明書規(guī)范細(xì)則（暫行） ” 的通知 附件： 1化學(xué)藥品說明書規(guī)范細(xì)則（暫行） 國家藥品監(jiān)督管理局 中國藥品通用名稱 中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會 化學(xué)工業(yè)出版社 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 23 使用說明書樣稿各項內(nèi)容起草說明 復(fù)方煙酸緩釋片是煙酸緩釋和洛伐他汀的復(fù)方制劑，為美國 Kos Pharmaceuticals公司開發(fā)上市的復(fù)方降脂藥物 ADVICORTM(Niacin Extendedrelease and Lovastatin Tablets)。 本品適用于原發(fā)性高脂血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型血脂異常（ Frederickson Ⅱ a 和Ⅱ b 型）的降脂治療。該藥 于 2022 年 12 月 17 日首先在 FDA 獲得批準(zhǔn)。 我公司研制 的復(fù)方煙酸緩釋片藥物組成，各組分含量，適應(yīng)癥，用法用量等均與ADVICORTM基本相同，因此，我們根據(jù) Kos Pharmaceuticals 公司的產(chǎn)品說明書制定了本說明書中的有關(guān)內(nèi)容，其中除 [藥品名稱 ]、 [性狀 ]、 [有效期 ]外的各項內(nèi)容均出自該英文說明書的翻譯稿。同時我們根據(jù)我國《藥品說明書寫作規(guī)范》對其中的內(nèi)容進行了重新調(diào)整，使之適應(yīng)我國藥品注冊和生產(chǎn)上市的要求。 [藥品名稱 ]系根據(jù)《中國藥品通用命名原則》制定， [性狀 ]、 [包裝 ]均系根據(jù)我單位穩(wěn)定性考察等研究結(jié)果確定，初步穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，在加速試驗和 長期試驗中放置 6個月后，樣品基本穩(wěn)定，因此有效期暫定 2年。 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 24 ADVICORTM英文說明書翻譯稿 ADVICORTM（煙酸緩釋和洛伐他汀片） 概述 ADVICOR包括煙酸緩釋和洛伐他汀混合物。煙酸為 B族維生素，洛伐他汀為 HMGCoA（ 3羥基 3甲基戊二酰輔酶 A）還原酶抑制劑，兩種都是調(diào)節(jié)脂質(zhì)的藥物。 煙酸是一種煙堿酸，即吡啶 3羧酸。是一種白色、無吸濕性結(jié)晶性粉末，易溶于水、沸酒精和丙二醇，不溶于乙醚。其分子式為 C6H5NO2，分子量為 ，煙酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下： NCOOH 洛伐他汀化學(xué)名稱為 [1S[1α (R*),3α ,7β ,8β (2S*,4S*),8aβ ]]1,2,3,7,8a六氫 3,7二甲基 8[2(四氫 4羥基 6氧代 2H吡喃 2基 )乙基 ]1萘基 2甲基丁酯。是一種白色、無吸濕性的結(jié)晶性粉末。不溶于水，略溶于乙醇、甲醇和乙腈。分子式為 C24H36O5，分子量為 。洛伐他汀結(jié)構(gòu)式如下： C H3H HHHHCH3OCH3CH3HOOHOHOH ADVICOR片包含煙酸和洛伐他汀兩種活性成分，及以下非活性成分：羥丙甲基纖維素、聚 維酮、硬脂酸、二氧化鈦和聚山梨酯 80。 片劑規(guī)格（表示格式為 mg煙酸 /mg洛伐他?。┤缦拢? ADVICOR500mg/20mg－氧化鐵紅和氧化鐵黃混合。 ADVICOR750mg/20mg－ FDamp。C 黃色＃ 6色淀。 ADVICOR1000mg/20mg－氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧化鐵黑混合。 臨床藥理 不同的臨床研究已經(jīng)證實高脂血癥指總膽固醇（ TC），低密度膽固醇（ LDLC）升高、和載脂蛋白 B100（ ApoB）引起的動脈硬化癥。而且，高密度脂蛋白會伴有高密度 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 25 脂蛋白（ HDLC）的降低。流行病學(xué)研究證實該藥能改 善心血管疾病的發(fā)病率和直接降低 TC和 LDLC水平，升高 HDLC水平。 可使膽固醇升高的甘油三酸酯豐富的脂蛋白，包括極低密度脂蛋白（ VLDL），中密度脂蛋白（ IDL），及其殘留物 ,也能加重動脈硬化癥。在低 HDL－ C，微小 LDL 微粒，以及與冠心?。?CHD）非脂代謝危險因子相關(guān)因素三者同時存在的情況下，往往可以發(fā)現(xiàn)血漿甘油三酸酯（ TG）升高。同樣，血漿總 TG 升高不是 CHD的獨立危險因素。 用作節(jié)食的輔助藥物時，煙酸和洛伐他汀用于治療異常脂蛋白血癥，在改善脂質(zhì)特征方面（單獨使用，或者兩者合用，或者煙酸和其余他汀 類藥物合用）的效果有良好記錄。煙酸和洛伐他汀合用對改善心血管病發(fā)病率和死亡率的作用尚未確定。 對脂質(zhì)的作用 ADVICOR 因為煙酸和洛伐他汀的各自的作用，因此 ADVICOR 能降低 LDLC， TC 和 TG，升高HDLC。根據(jù)脂質(zhì)的異常情況不同決定了個體脂質(zhì)和脂蛋白反應(yīng)不同。 煙酸 煙酸在 NAD輔酶系統(tǒng)作用下在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成煙堿尿嘌呤二核苷酸（ NAD）。煙酸（不是煙堿）在克劑量能降低 LDLC， ApoB， Lp(a)， TG 和 TC，升高 HDLC。升高 LDLC 與阿樸脂蛋白 AⅠ（ ApoAⅠ）上升和 HDL分段轉(zhuǎn)變相 關(guān)。這些轉(zhuǎn)變包括 HDL2:HDL3比率升高和脂蛋白 AⅠ上升（ LpAⅠ，一種僅包括 ApoAⅠ的 HDLC微粒）。另外，初步報告提示煙酸對 LDL微粒大小轉(zhuǎn)變有利，雖然上中肯的作用還仍不清楚。 洛伐他汀 洛伐他汀能降低正常和升高的 LDLC濃度。洛伐他汀的充分治療 ApoB 也能下降。因為每個 LDLC 微粒包含一分子的 ApoB，且 ApoB 很少在其它脂蛋白中發(fā)現(xiàn)，這充分說明洛伐他汀不僅僅導(dǎo)致膽固醇從 LDLC丟失，且能降低流通 LDL微粒地濃度。另外，洛伐他汀能升高 HDLC 變量，輕微減少 VLDLC 和血漿 TG。洛 伐他汀對 Lp(a)，纖維蛋白原和其它的冠狀心臟疾病的生物化學(xué)指標(biāo)無特定的治療作用。 作用機理 煙酸 煙酸改善脂質(zhì)特征的機理尚未完全清楚，可能有幾個方面的作用，包括部分抑制自由脂肪酸從脂肪組織的釋放，增加脂蛋白脂酶的活性（該酶可以增加乳糜微滴甘油三酸酯從血漿清除的速率）。煙酸降低 VLDL－ C和 LDL－ C肝合成的速率，且未見其影響脂肪、固醇、膽酸的排泄。 洛伐他汀 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 26 洛伐他汀是一種作用明確的 HMG－ CoA 還原酶抑制劑。 HMG－ CoA 還原酶催化 HMG－CoA 向甲羥戊酸鹽的轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變是膽固醇生物合成路徑的前期步驟 。洛伐他汀是一前體藥物，沒有或僅有很小的活性，除非水解為其β－羥基酸的活性形式 —— 洛伐他汀酸。洛伐他汀降低 LDL 水平的作用機理可能為同時降低 VLDL－ C濃度和誘導(dǎo) LDL受體，從而減少 LDL－ C的生成和 /或增加 LDL－ C的分解代謝。 藥代動力學(xué) 吸收與生物利用 ADVICOR Advicor單劑量研究，在口服條件下，煙酸和洛伐他汀的吸收率和含量與 NIASPAN和 Mevacor片各自相同?？诜?2片 1000mg/20mg 的 Advicor，煙酸藥峰在服后約 5小時出現(xiàn)，平均濃度約為 18mcg/ml。 72％煙酸通過尿 吸收，洛伐他汀藥峰在附后 2小時，平均濃度為 11ng/ml。 Advicor中煙酸吸收量在飯后有增加，低脂或高脂飲食情況下，口服 2片 Advicor可致煙酸利用率上升 22～ 30％。洛伐他汀也受飲食影響。低脂或高脂餐后，洛伐他汀最大藥物濃度分別升高 48％和 21％，但洛伐他汀的 AUC分別下降 26％和 24％。 煙酸 由于一級充分代謝，煙酸濃度與劑量有關(guān)且變化較大，分別一天內(nèi)吸收Niaspan1000、 1500、 2022mg（分別給予 2 片 500mg、 2 片 750mg、 2片 1000mg）后，煙酸的峰穩(wěn)濃度為 、 和 。 洛伐他汀 洛伐他汀口服后吸收不完全，由于肝臟代謝，口服活性抑止劑后，到達系統(tǒng)循環(huán)的洛伐他汀量較低（ 25％），而且表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)?