【正文】 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 21 忌與柚子汁同服。 如本品治療中止一段時(shí)間后，重新治療時(shí)應(yīng)聯(lián)系前任醫(yī)生。 如服維生素或其它含煙酸的附加營(yíng)養(yǎng)劑或相近化合物如煙酰胺 應(yīng)通知醫(yī)生。 1如出現(xiàn)眩暈應(yīng)通知醫(yī)生。 1糖尿病患者應(yīng)告之醫(yī)生血糖的變化。 1本品不應(yīng)破碎、咀嚼，應(yīng)吞服。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 懷孕或哺乳期婦女禁止使用本品。懷孕期婦女服用本品對(duì)胎兒可能有影響。育齡期婦女只有在肯定不考慮懷孕時(shí)才使用本品。服用該藥時(shí)病人一旦懷孕，須立即停止使用本品，且須告之病人對(duì)胎兒潛在的危險(xiǎn)。 【兒童用藥】 未進(jìn)行 18 歲以下兒童服用本品的研究，因此不推薦兒童使用本品。 【老年患者用藥】 本品在 LDLC、 HDLC和 TG 功效方面老年人與青年人中反應(yīng)相近，且未見(jiàn)有明顯不同的不良 反應(yīng)。 【藥物相互作用】 煙酸 抗高血壓藥物治療：煙酸加強(qiáng)神經(jīng)節(jié)阻斷劑作用和擴(kuò)血管藥作用致體位性低血壓。 阿司匹林：可減少煙酸代謝，這一發(fā)現(xiàn)意義不清楚。 膽汁酸貯留：體外研究煙酸與降膽寧和消膽胺的結(jié)合能力已闡明， 98％的有效煙酸與降膽寧結(jié)合， 10～ 30％與消膽胺結(jié)合，這一結(jié)果顯示在服本品與膽汁酸結(jié)合型消除需 4～ 6小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間。 其它：同時(shí)飲酒或熱飲會(huì)引起臉紅和騷癢等副作用。因此在服本品期間應(yīng)避免。維生素或其它含大量煙酸的輔助劑或相近化合物如煙酰胺會(huì)加重本品不良反應(yīng)。 洛伐他汀 洛伐他汀或其它 HMGCoA 還原酶抑制劑和其它藥物如環(huán)孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非羅齊、煙酸、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、紅霉素、奈法唑酮、 HIV 蛋白酶抑制劑共用出現(xiàn)嚴(yán)重骨骼肌失調(diào)如橫紋肌溶解等已有報(bào)道。 香豆素類抗凝劑：在一個(gè)小型的洛伐他汀服用患者服用華法林的研究中， PT 未見(jiàn)有影響。然而，另一種 HMGCoA 還原酶抑制劑會(huì)致低劑量華法林服用志愿者 PT 有 2 秒的延長(zhǎng)。另有報(bào)道少數(shù)患者同服香豆素類抗凝劑及洛伐他汀會(huì)致出血和 /或 PT延長(zhǎng)。建議服用低劑量抗凝劑患者用本品之前應(yīng)檢查 PT，保證對(duì) PT 無(wú)明顯影響發(fā)生。一旦 PT穩(wěn)定，建議 PT可間隙性觀察，如 本品服用劑量有變，則應(yīng)重復(fù)以上。 安替比林：洛伐他汀對(duì)安替比林藥物代謝無(wú)影響，然后洛伐他汀由 P450 同功酶 3A4 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 22 代謝，不排除和其它同種代謝途徑的藥物有相互作用。 普萘洛爾 在正常志愿者中，未發(fā)現(xiàn)同服洛伐他汀和普萘洛爾有明顯的藥動(dòng)和藥效的變化。 地高辛：在高血脂癥患者中，同服洛伐他汀和地高辛不會(huì)致地高辛血藥濃度異常。 口服降糖制劑：在洛伐他汀對(duì)高脂血癥的藥效研究中，非胰島素依賴型糖尿病病人服洛伐他汀和格列苯嗪、蟥酰脲無(wú)相互作用。 藥物 /實(shí)驗(yàn)室測(cè)試相互作用 在血漿或尿中兒茶酚胺熒光檢測(cè)中，煙酸會(huì)出現(xiàn)異常升高。 在尿糖檢測(cè)中，煙酸與 CuSO4會(huì)產(chǎn)生假陽(yáng)性反應(yīng)。 【規(guī)格】 每片含煙酸 500mg，洛伐他汀 20mg 【 貯藏】 密封，涼暗干燥處保存。 【包裝】 瓶裝 ， 12 片 /瓶。 【有效期】 暫定 2 年。 【批準(zhǔn)文號(hào)】 【生產(chǎn)企業(yè)】 企業(yè)名稱： 地 址： 郵政編碼： 電話號(hào)碼： 傳真號(hào)碼： 參考文獻(xiàn)： 國(guó)外同類產(chǎn)品 ADVICORTM使用說(shuō)明書。 關(guān)于下發(fā) “ 藥品說(shuō)明書規(guī)范細(xì)則（暫行） ” 的通知 附件： 1化學(xué)藥品說(shuō)明書規(guī)范細(xì)則（暫行） 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 中國(guó)藥品通用名稱 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì) 化學(xué)工業(yè)出版社 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 23 使用說(shuō)明書樣稿各項(xiàng)內(nèi)容起草說(shuō)明 復(fù)方煙酸緩釋片是煙酸緩釋和洛伐他汀的復(fù)方制劑，為美國(guó) Kos Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)上市的復(fù)方降脂藥物 ADVICORTM(Niacin Extendedrelease and Lovastatin Tablets)。 本品適用于原發(fā)性高脂血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型血脂異常（ Frederickson Ⅱ a 和Ⅱ b 型）的降脂治療。該藥 于 2022 年 12 月 17 日首先在 FDA 獲得批準(zhǔn)。 我公司研制 的復(fù)方煙酸緩釋片藥物組成，各組分含量，適應(yīng)癥，用法用量等均與ADVICORTM基本相同，因此，我們根據(jù) Kos Pharmaceuticals 公司的產(chǎn)品說(shuō)明書制定了本說(shuō)明書中的有關(guān)內(nèi)容，其中除 [藥品名稱 ]、 [性狀 ]、 [有效期 ]外的各項(xiàng)內(nèi)容均出自該英文說(shuō)明書的翻譯稿。同時(shí)我們根據(jù)我國(guó)《藥品說(shuō)明書寫作規(guī)范》對(duì)其中的內(nèi)容進(jìn)行了重新調(diào)整，使之適應(yīng)我國(guó)藥品注冊(cè)和生產(chǎn)上市的要求。 [藥品名稱 ]系根據(jù)《中國(guó)藥品通用命名原則》制定， [性狀 ]、 [包裝 ]均系根據(jù)我單位穩(wěn)定性考察等研究結(jié)果確定，初步穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，在加速試驗(yàn)和 長(zhǎng)期試驗(yàn)中放置 6個(gè)月后，樣品基本穩(wěn)定，因此有效期暫定 2年。 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 24 ADVICORTM英文說(shuō)明書翻譯稿 ADVICORTM（煙酸緩釋和洛伐他汀片） 概述 ADVICOR包括煙酸緩釋和洛伐他汀混合物。煙酸為 B族維生素，洛伐他汀為 HMGCoA（ 3羥基 3甲基戊二酰輔酶 A）還原酶抑制劑，兩種都是調(diào)節(jié)脂質(zhì)的藥物。 煙酸是一種煙堿酸，即吡啶 3羧酸。是一種白色、無(wú)吸濕性結(jié)晶性粉末，易溶于水、沸酒精和丙二醇，不溶于乙醚。其分子式為 C6H5NO2，分子量為 ，煙酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下： NCOOH 洛伐他汀化學(xué)名稱為 [1S[1α (R*),3α ,7β ,8β (2S*,4S*),8aβ ]]1,2,3,7,8a六氫 3,7二甲基 8[2(四氫 4羥基 6氧代 2H吡喃 2基 )乙基 ]1萘基 2甲基丁酯。是一種白色、無(wú)吸濕性的結(jié)晶性粉末。不溶于水，略溶于乙醇、甲醇和乙腈。分子式為 C24H36O5，分子量為 。洛伐他汀結(jié)構(gòu)式如下： C H3H HHHHCH3OCH3CH3HOOHOHOH ADVICOR片包含煙酸和洛伐他汀兩種活性成分，及以下非活性成分：羥丙甲基纖維素、聚 維酮、硬脂酸、二氧化鈦和聚山梨酯 80。 片劑規(guī)格（表示格式為 mg煙酸 /mg洛伐他?。┤缦拢? ADVICOR500mg/20mg－氧化鐵紅和氧化鐵黃混合。 ADVICOR750mg/20mg－ FDamp。C 黃色＃ 6色淀。 ADVICOR1000mg/20mg－氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧化鐵黑混合。 臨床藥理 不同的臨床研究已經(jīng)證實(shí)高脂血癥指總膽固醇（ TC），低密度膽固醇（ LDLC）升高、和載脂蛋白 B100（ ApoB）引起的動(dòng)脈硬化癥。而且，高密度脂蛋白會(huì)伴有高密度 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 25 脂蛋白（ HDLC）的降低。流行病學(xué)研究證實(shí)該藥能改 善心血管疾病的發(fā)病率和直接降低 TC和 LDLC水平，升高 HDLC水平。 可使膽固醇升高的甘油三酸酯豐富的脂蛋白，包括極低密度脂蛋白（ VLDL），中密度脂蛋白（ IDL），及其殘留物 ,也能加重動(dòng)脈硬化癥。在低 HDL－ C，微小 LDL 微粒，以及與冠心?。?CHD）非脂代謝危險(xiǎn)因子相關(guān)因素三者同時(shí)存在的情況下，往往可以發(fā)現(xiàn)血漿甘油三酸酯（ TG）升高。同樣，血漿總 TG 升高不是 CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 用作節(jié)食的輔助藥物時(shí)，煙酸和洛伐他汀用于治療異常脂蛋白血癥，在改善脂質(zhì)特征方面（單獨(dú)使用，或者兩者合用，或者煙酸和其余他汀 類藥物合用）的效果有良好記錄。煙酸和洛伐他汀合用對(duì)改善心血管病發(fā)病率和死亡率的作用尚未確定。 對(duì)脂質(zhì)的作用 ADVICOR 因?yàn)闊熕岷吐宸ニ〉母髯缘淖饔茫虼?ADVICOR 能降低 LDLC， TC 和 TG，升高HDLC。根據(jù)脂質(zhì)的異常情況不同決定了個(gè)體脂質(zhì)和脂蛋白反應(yīng)不同。 煙酸 煙酸在 NAD輔酶系統(tǒng)作用下在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成煙堿尿嘌呤二核苷酸（ NAD）。煙酸（不是煙堿）在克劑量能降低 LDLC， ApoB， Lp(a)， TG 和 TC，升高 HDLC。升高 LDLC 與阿樸脂蛋白 AⅠ（ ApoAⅠ）上升和 HDL分段轉(zhuǎn)變相 關(guān)。這些轉(zhuǎn)變包括 HDL2:HDL3比率升高和脂蛋白 AⅠ上升（ LpAⅠ，一種僅包括 ApoAⅠ的 HDLC微粒）。另外，初步報(bào)告提示煙酸對(duì) LDL微粒大小轉(zhuǎn)變有利，雖然上中肯的作用還仍不清楚。 洛伐他汀 洛伐他汀能降低正常和升高的 LDLC濃度。洛伐他汀的充分治療 ApoB 也能下降。因?yàn)槊總€(gè) LDLC 微粒包含一分子的 ApoB，且 ApoB 很少在其它脂蛋白中發(fā)現(xiàn)，這充分說(shuō)明洛伐他汀不僅僅導(dǎo)致膽固醇從 LDLC丟失，且能降低流通 LDL微粒地濃度。另外，洛伐他汀能升高 HDLC 變量，輕微減少 VLDLC 和血漿 TG。洛 伐他汀對(duì) Lp(a)，纖維蛋白原和其它的冠狀心臟疾病的生物化學(xué)指標(biāo)無(wú)特定的治療作用。 作用機(jī)理 煙酸 煙酸改善脂質(zhì)特征的機(jī)理尚未完全清楚，可能有幾個(gè)方面的作用，包括部分抑制自由脂肪酸從脂肪組織的釋放，增加脂蛋白脂酶的活性（該酶可以增加乳糜微滴甘油三酸酯從血漿清除的速率）。煙酸降低 VLDL－ C和 LDL－ C肝合成的速率，且未見(jiàn)其影響脂肪、固醇、膽酸的排泄。 洛伐他汀 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 26 洛伐他汀是一種作用明確的 HMG－ CoA 還原酶抑制劑。 HMG－ CoA 還原酶催化 HMG－CoA 向甲羥戊酸鹽的轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變是膽固醇生物合成路徑的前期步驟 。洛伐他汀是一前體藥物，沒(méi)有或僅有很小的活性，除非水解為其β－羥基酸的活性形式 —— 洛伐他汀酸。洛伐他汀降低 LDL 水平的作用機(jī)理可能為同時(shí)降低 VLDL－ C濃度和誘導(dǎo) LDL受體，從而減少 LDL－ C的生成和 /或增加 LDL－ C的分解代謝。 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收與生物利用 ADVICOR Advicor單劑量研究，在口服條件下，煙酸和洛伐他汀的吸收率和含量與 NIASPAN和 Mevacor片各自相同?？诜?2片 1000mg/20mg 的 Advicor，煙酸藥峰在服后約 5小時(shí)出現(xiàn)，平均濃度約為 18mcg/ml。 72％煙酸通過(guò)尿 吸收，洛伐他汀藥峰在附后 2小時(shí)，平均濃度為 11ng/ml。 Advicor中煙酸吸收量在飯后有增加，低脂或高脂飲食情況下，口服 2片 Advicor可致煙酸利用率上升 22～ 30％。洛伐他汀也受飲食影響。低脂或高脂餐后，洛伐他汀最大藥物濃度分別升高 48％和 21％，但洛伐他汀的 AUC分別下降 26％和 24％。 煙酸 由于一級(jí)充分代謝，煙酸濃度與劑量有關(guān)且變化較大，分別一天內(nèi)吸收Niaspan1000、 1500、 2022mg（分別給予 2 片 500mg、 2 片 750mg、 2片 1000mg）后，煙酸的峰穩(wěn)濃度為 、 和 。 洛伐他汀 洛伐他汀口服后吸收不完全，由于肝臟代謝，口服活性抑止劑后，到達(dá)系統(tǒng)循環(huán)的洛伐他汀量較低（ 25％），而且表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)?