【正文】 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 17 【藥品名稱】 通用名：復(fù)方煙酸緩釋片 商 品 名： （待定） 英 文 名： Compound Niacin Sustainedrelease Tablets 漢語拼音： Fufang yansuan huanshi Pian 本品為復(fù)方制劑，其組分為煙酸 500mg，洛伐他汀 20mg。流行病學(xué)研究證實該藥能改善心血管疾病的發(fā)病率和直接降低 TC和 LDLC水平，升高 HDLC水平。 用作節(jié)食的輔助藥物時，煙酸和洛伐他汀 用于治療異常脂蛋白血癥，在改善脂質(zhì)特征方面（單獨(dú)使用，或者兩者合用，或者煙酸和其余他汀類藥物合用）的效果有良好記錄。 煙酸 煙酸在 NAD輔酶系統(tǒng)作用下在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成煙堿尿嘌呤二核苷酸（ NAD）。另外，初步報告提示煙酸對 LDL微粒大小轉(zhuǎn)變有利，雖然上中肯的作用還仍不清楚。另外，洛 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 18 伐 他汀能升高 HDLC 變量，輕微減少 VLDLC 和血漿 TG。 洛伐他汀 洛伐他汀是一種作用明確的 HMG－ CoA還原酶抑制劑。洛伐他汀降低 LDL 水平的作用機(jī)理可能為同時降低 VLDL－ C濃度和誘導(dǎo) LDL受體，從而減少 LDL－ C的生成和 /或增加 LDL－ C的分解代謝。未進(jìn)行生殖力損害試驗。 小鼠胃中非腺體粘膜層起始暴露劑量是人的 1～ 2倍，其乳頭狀瘤機(jī)率上升，腺體粘膜層不受影響。 在其它 HMGCoA還原酶抑制劑作用下，大鼠易患甲狀腺瘤。肝腺瘤在中高劑量雄性及雌性中明顯發(fā)生。此外，體外大鼠肝細(xì)胞、 V79乳腺細(xì)胞堿液沖洗法、體外 CHO細(xì)胞液體誘變法或體內(nèi)小鼠骨髓染色體突變法均為觀察到基因損害發(fā)生。然而在相似藥物研究中發(fā)現(xiàn)，給藥 25mg/kg/天 34周的雄性大鼠生育能力下降。 以周邊導(dǎo)管出血和水腫、單核細(xì)胞浸潤周邊血管空間、周邊血管肌紅蛋白沉積和小血管壞死為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)管損傷在 180mg/kg/天的犬實驗中出現(xiàn)，該劑量相當(dāng)于人每天攝入 80mg時血藥濃度的 30倍。服用降脂藥物應(yīng)考慮多種因素干擾，特別是高脂血癥引起的動脈粥氧硬化。煙酸治療后病人附加洛伐他汀治療能進(jìn)一步降低 LDL。 通常洛伐他汀的開始推薦劑量為每天 20mg。緩慢增加煙酸劑量和避免空腹服用將會減輕紅疹、騷癢和胃腸道刺激。服用本品時不得掰斷、 碾碎和咀嚼。 【不良反應(yīng)】 服用本品最常見的不良反應(yīng)為臉紅，通常還伴有 眩暈或暈厥、心動過速、心悸、呼吸短促、出汗、冷顫和 /或水腫。育齡期婦女只有在肯定不考慮懷孕時才使用本品。 【注意事項】 本品不能取代等劑量的速釋（結(jié)晶的）煙酸。 睡前服藥，低脂飲食，避免空腹服用。 服阿司匹林或其它非甾體類抗炎藥可減輕臉紅。 如服維生素或其它含煙酸的附加營養(yǎng)劑或相近化合物如煙酰胺 應(yīng)通知醫(yī)生。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 懷孕或哺乳期婦女禁止使用本品。 【兒童用藥】 未進(jìn)行 18 歲以下兒童服用本品的研究，因此不推薦兒童使用本品。 膽汁酸貯留：體外研究煙酸與降膽寧和消膽胺的結(jié)合能力已闡明， 98％的有效煙酸與降膽寧結(jié)合， 10～ 30％與消膽胺結(jié)合，這一結(jié)果顯示在服本品與膽汁酸結(jié)合型消除需 4～ 6小時或更長的時間。 洛伐他汀 洛伐他汀或其它 HMGCoA 還原酶抑制劑和其它藥物如環(huán)孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非羅齊、煙酸、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、紅霉素、奈法唑酮、 HIV 蛋白酶抑制劑共用出現(xiàn)嚴(yán)重骨骼肌失調(diào)如橫紋肌溶解等已有報道。建議服用低劑量抗凝劑患者用本品之前應(yīng)檢查 PT，保證對 PT 無明顯影響發(fā)生。 地高辛：在高血脂癥患者中，同服洛伐他汀和地高辛不會致地高辛血藥濃度異常。 【規(guī)格】 每片含煙酸 500mg，洛伐他汀 20mg 【 貯藏】 密封，涼暗干燥處保存。 關(guān)于下發(fā) “ 藥品說明書規(guī)范細(xì)則（暫行） ” 的通知 附件： 1化學(xué)藥品說明書規(guī)范細(xì)則（暫行） 國家藥品監(jiān)督管理局 中國藥品通用名稱 中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會 化學(xué)工業(yè)出版社 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 23 使用說明書樣稿各項內(nèi)容起草說明 復(fù)方煙酸緩釋片是煙酸緩釋和洛伐他汀的復(fù)方制劑，為美國 Kos Pharmaceuticals公司開發(fā)上市的復(fù)方降脂藥物 ADVICORTM(Niacin Extendedrelease and Lovastatin Tablets)。同時我們根據(jù)我國《藥品說明書寫作規(guī)范》對其中的內(nèi)容進(jìn)行了重新調(diào)整，使之適應(yīng)我國藥品注冊和生產(chǎn)上市的要求。 煙酸是一種煙堿酸，即吡啶 3羧酸。不溶于水，略溶于乙醇、甲醇和乙腈。 ADVICOR750mg/20mg－ FDamp。而且，高密度脂蛋白會伴有高密度 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 25 脂蛋白（ HDLC）的降低。同樣，血漿總 TG 升高不是 CHD的獨(dú)立危險因素。根據(jù)脂質(zhì)的異常情況不同決定了個體脂質(zhì)和脂蛋白反應(yīng)不同。這些轉(zhuǎn)變包括 HDL2:HDL3比率升高和脂蛋白 AⅠ上升（ LpAⅠ，一種僅包括 ApoAⅠ的 HDLC微粒）。因為每個 LDLC 微粒包含一分子的 ApoB，且 ApoB 很少在其它脂蛋白中發(fā)現(xiàn)，這充分說明洛伐他汀不僅僅導(dǎo)致膽固醇從 LDLC丟失，且能降低流通 LDL微粒地濃度。煙酸降低 VLDL－ C和 LDL－ C肝合成的速率，且未見其影響脂肪、固醇、膽酸的排泄。洛伐他汀是一前體藥物，沒有或僅有很小的活性，除非水解為其β－羥基酸的活性形式 —— 洛伐他汀酸。 72％煙酸通過尿 吸收，洛伐他汀藥峰在附后 2小時，平均濃度為 11ng/ml。 煙酸 由于一級充分代謝，煙酸濃度與劑量有關(guān)且變化較大，分別一天內(nèi)吸收Niaspan1000、 1500、 2022mg（分別給予 2 片 500mg、 2 片 750mg、 2片 1000mg）后，煙酸的峰穩(wěn)濃度為 、 和 。洛伐他汀也受飲食影響。 藥代動力學(xué) 吸收與生物利用 ADVICOR Advicor單劑量研究，在口服條件下，煙酸和洛伐他汀的吸收率和含量與 NIASPAN和 Mevacor片各自相同。 HMG－ CoA 還原酶催化 HMG－CoA 向甲羥戊酸鹽的轉(zhuǎn)變。洛 伐他汀對 Lp(a)，纖維蛋白原和其它的冠狀心臟疾病的生物化學(xué)指標(biāo)無特定的治療作用。 洛伐他汀 洛伐他汀能降低正常和升高的 LDLC濃度。煙酸（不是煙堿）在克劑量能降低 LDLC， ApoB， Lp(a)， TG 和 TC，升高 HDLC。煙酸和洛伐他汀合用對改善心血管病發(fā)病率和死亡率的作用尚未確定。 可使膽固醇升高的甘油三酸酯豐富的脂蛋白，包括極低密度脂蛋白（ VLDL），中密度脂蛋白（ IDL），及其殘留物 ,也能加重動脈硬化癥。 ADVICOR1000mg/20mg－氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧化鐵黑混合。洛伐他汀結(jié)構(gòu)式如下： C H3H HHHHCH3OCH3CH3HOOHOHOH ADVICOR片包含煙酸和洛伐他汀兩種活性成分，及以下非活性成分：羥丙甲基纖維素、聚 維酮、硬脂酸、二氧化鈦和聚山梨酯 80。其分子式為 C6H5NO2，分子量為 ，煙酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下： NCOOH 洛伐他汀化學(xué)名稱為 [1S[1α (R*),3α ,7β ,8β (2S*,4S*),8aβ ]]1,2,3,7,8a六氫 3,7二甲基 8[2(四氫 4羥基 6氧代 2H吡喃 2基 )乙基 ]1萘基 2甲基丁酯。 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 24 ADVICORTM英文說明書翻譯稿 ADVICORTM（煙酸緩釋和洛伐他汀片） 概述 ADVICOR包括煙酸緩釋和洛伐他汀混合物。該藥 于 2022 年 12 月 17 日首先在 FDA 獲得批準(zhǔn)。 【有效期】 暫定 2 年。 藥物 /實驗室測試相互作用 在血漿或尿中兒茶酚胺熒光檢測中，煙酸會出現(xiàn)異常升高。 安替比林：洛伐他汀對安替比林藥物代謝無影響，然后洛伐他汀由 P450 同功酶 3A4 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 22 代謝，不排除和其它同種代謝途徑的藥物有相互作用。然而，另一種 HMGCoA 還原酶抑制劑會致低劑量華法林服用志愿者 PT 有 2 秒的延長。因此在服本品期間應(yīng)避免。 【藥物相互作用】 煙酸 抗高血壓藥物治療：煙酸加強(qiáng)神經(jīng)節(jié)阻斷劑作用和擴(kuò)血管藥作用致體位性低血壓。育齡期婦女只有在肯定不考慮懷孕時才使用本品。 1糖尿病患者應(yīng)告之醫(yī)生血糖的變化。 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 21 忌與柚子汁同服。 臉紅是煙酸治療常見的副作用，連續(xù)幾周后會和有可能好轉(zhuǎn)。緩釋煙酸劑量根據(jù)病人治療反應(yīng)確定增加。 長期飲酒和 /或有肝病歷史的病人須謹(jǐn)慎使用本品。 因為洛伐他汀等 HMGCoA 還原酶抑制劑會減少膽固醇及其它膽固醇 生物合成途徑的產(chǎn)物，因此懷孕或哺乳期婦女禁止使用本品。本品最低劑量為 500mg/20mg，最大推薦劑量為每天不超過 2022mg/40mg。病人以前使用過除了緩釋煙酸的煙酸其它產(chǎn)品，如果開始使用緩釋煙酸需按照推薦的緩釋煙酸增加方案，隨后的劑量將根據(jù)病人的個別反應(yīng)確定。服用穩(wěn)定洛伐他汀量的患者可以同時使用緩釋煙酸，并可逐步增加緩釋煙酸劑量，在 緩釋煙酸劑量達(dá)到穩(wěn)定后即可轉(zhuǎn)用本品。為了減少副作用的范圍和程度，緩釋煙酸劑量應(yīng)逐步增加，但每 4 周劑量增加不得超過 500mg，直至每天最大劑量為 2022mg。 本品適用于原發(fā)性高脂血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型血脂異常（ Frederickson Ⅱ a和Ⅱ b型） 。 犬每天服 80mg/kg 持續(xù) 11－ 28周和每天 60mg/kg 持續(xù) 1年都會出現(xiàn)白內(nèi)障。 在犬的劑量依賴性實驗中（ 60mg/kg/天），洛伐他汀對視神經(jīng)系統(tǒng)有損害，這個劑量下的平均血藥濃度水平約是人最高推薦劑量的 30 倍。同期另外一個藥也觀察到同樣現(xiàn)象。嚙齒類動物眼睛腺體瘤樣發(fā)生率高劑量大鼠明顯高于對照。其血藥濃度分別是人口服 40mg 后平均血藥濃度的 1 33 倍。 在大鼠的 24個月致癌試驗中，肝細(xì)胞腺瘤與劑量有明顯關(guān)系。在 20～ 100mg/kg/天劑量下未見有腫瘤發(fā)生率上升，該劑量相當(dāng)于人攝入劑量的 ～ 2 倍。該小鼠劑量是人劑量（ 3000mg/天）的 6～ 8 倍（按 mg/m2計算）。這一轉(zhuǎn)變是膽固醇生物合成路徑的前期步驟。 作用機(jī)理 煙酸 煙酸改善脂質(zhì)特征的機(jī)理尚未完全清楚，可能有幾個方面的作用，包括部分抑制自由脂肪酸從脂肪組織的釋放，增加脂蛋白脂酶