【正文】 相當(dāng)于推薦攝入洛伐他汀最高劑量的 3～ 4 倍（藥物暴露量以血漿中 HMGCoA還原酶抑制劑活性而定）。有研究報道狗試驗(yàn)中體重減輕、便血、驚厥和死亡這些與胃腸道和 CNS 作用有關(guān)。 大鼠和豚鼠 3500mg/kg。這一轉(zhuǎn)變是膽固醇生物合成路徑的前期步驟。洛伐他汀的充分治療 ApoB 也能下降。 對脂質(zhì)的作用 ADVICOR 因?yàn)闊熕岷吐宸ニ〉母髯缘淖饔?，因?ADVICOR 能降低 LDLC， TC 和 TG，升高HDLC。 不同的臨床研究已經(jīng)證實(shí)高脂血癥指總膽固醇（ TC），低密度膽固醇（ LDLC）升高、和載脂蛋白 B100（ ApoB）引起的動脈硬化癥。 二、藥理毒理部分 洛伐他汀是一種 HMGCoA還原酶抑制劑 ,它的作用特點(diǎn) : (1)阻止內(nèi)源性膽固醇的合成。 其他規(guī)格在以后申報。3(12):176371 Gupta EK, Ito MK. Lovastatin and extendedrelease niacin bination product: the first drug bination for the management of hyperlipidemia. Heart Dis 2022 MarApr。參考國外上市產(chǎn)品的制備方法，經(jīng)研究確定本品為薄膜衣片，片芯部分為含不同原輔料的速釋和緩釋層。 4周后 ADVICOR的脂質(zhì)變化作用使用最大耐受劑量，并保持劑量。 ADVICOR升高 HDLC的作用優(yōu)于單獨(dú)使用洛伐他汀和 NIASPAN（見表 3）。使用逐步增加劑量設(shè)計，病人接受最初劑量為 4周 .隨機(jī)開始接受 ADVICOR500mg/20mg。一旦 PT穩(wěn)定，建議 PT可間隙性觀察，如本品 服用劑量有變，則應(yīng)重復(fù)以上。 其它：同時飲酒或熱飲會引起臉紅和騷癢等副作用。 對煙酸、洛伐他汀及藥物組成過敏的病人，肝功能障礙或有不明血清轉(zhuǎn)氨酶升高、胃潰瘍或出血病人不得使用本品。 等劑量的本 品能替代等劑量的緩釋煙酸，但不能替代其它改進(jìn)釋放的煙酸制劑（恒速釋放和定時釋放）或速釋（結(jié)晶的）煙酸制劑。 通常緩釋煙酸的開始推薦劑量是每天 500mg。 本品是一種聯(lián)合治療藥物，不適合于初始治療。在洛伐他汀大鼠給予洛伐他汀試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)藥物對生育能力有影響。肝臟發(fā)生率高劑量雌性、中高劑量雄性小鼠中明顯高，在雄性中達(dá) 95％。在雌鼠中發(fā)現(xiàn)肺部腺瘤的機(jī)率明顯上升，劑量約是人的 4倍。尚未 見在中國生產(chǎn)或進(jìn)口。 臨床上主要用于雜合性家族性高膽固醇血癥 ,嚴(yán)重原發(fā)性高膽固醇血癥 ,輕型原發(fā)性高膽固醇血癥等 。高脂血癥還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高 尿酸血癥。據(jù)調(diào)查， 1569 歲作過血脂檢查的人群中，高脂血癥者占 40%。專利權(quán)屬為美國 Kos Pharmaceuticals 公司。又由于本品為復(fù)方煙酸緩釋片，因此英文名稱可確定為Compound Niacin Extendedrelease Tablets。其漢語拼音名稱為 Fufang Yansuan Huanshi Pian。未發(fā)現(xiàn)該復(fù)方制劑煙酸緩釋和洛伐他汀片在 國內(nèi)的專利，因此我公司研究和開發(fā)此產(chǎn)品不涉及專利侵權(quán)問題。 過去醫(yī)藥界防治心血管疾病側(cè)重在降壓藥的使用上，先后發(fā)明了不少有效的降壓藥。有些原發(fā)性和家族性高脂血癥患者還可出現(xiàn)腱狀、結(jié)節(jié)狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。煙酸是一種水溶性維生素， 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺后，發(fā)揮藥理作用，后者是輔酶 Ⅰ 和輔酶 Ⅱ 的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過程和糖無分解的過程。 三、國內(nèi)外有關(guān)該品研究狀況 藥理毒理 學(xué)研究 因?yàn)闊熕岷吐宸ニ〉母髯缘淖饔?，本品能降?LDLC， TC和 TG，升高 HDLC。 小鼠胃中非腺體粘膜層起始暴露劑量是人的 1～ 2倍，其乳頭狀瘤機(jī)率上升，腺體粘膜層不受影響。肝腺瘤在中高劑量雄性及雌性中明顯發(fā)生。然而在相似藥物研究中發(fā)現(xiàn)，給藥 25mg/kg/天 34周的雄性大鼠生育能力下降。服用降脂藥物應(yīng)考慮多種因素干擾特別是高脂血癥引起的動脈粥氧硬化。為了減少副作用的范 圍和程度，緩釋煙酸劑量應(yīng)逐步增加但每 4周一般不超過 500mg，直到每天最大劑量為 2022mg。病人以前使用過除了緩釋煙酸的煙酸其它產(chǎn)品，如果開始使用緩釋煙酸需按照推薦的緩釋煙酸增加方案，隨后的劑量將根據(jù)病人的個別反應(yīng)確定。 因?yàn)槁宸ニ〉?HMGCoA 還原酶抑制劑會減少膽固醇及其它膽固醇生物合成途徑的產(chǎn)物，因此懷孕或哺乳期婦女禁止使用本品。因此在服本品期間應(yīng)避免。 安替比林：洛伐他汀對安替比林藥物代謝無影響，然后洛伐他汀由 P450 同功酶 3A4代謝，不排除和其它同種代謝途徑的藥物有相互作用。 4周后一半病人隨機(jī)接受最大劑量的 1000mg/20mg，另一半服用 2022mg/mg。 另外， ADVICOR1000mg/20mg 或更高劑量降低 TG 的作用優(yōu)于單獨(dú)使用洛伐他汀和NIASPAN（見表 4）。研究結(jié)果比較見 ADVICOR 的雙盲研究（見表 2～ 4）。 綜上所述，復(fù)方煙酸緩釋片能 降低 LDLC， TC和 TG，升高 HDLC，其作用優(yōu)于復(fù)方制劑中煙酸和洛伐他汀單獨(dú)使用的功效，且副作用并不增加，因此該藥是一個很有前途的降脂復(fù)方制劑。4(2):12437 FDA新藥評價研究中心（ CDER） ADVICOR 申報資料 Pharmaprojects 復(fù)方煙酸緩釋片 主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價 復(fù)方煙酸緩釋片是美國 Kos Pharmaceuticals 公司首先開發(fā)的復(fù)方降脂藥物（ Niacin Extendedrelease and Lovastatin Tablets），為雙層緩釋制劑，其中煙酸層為緩釋部分，洛伐他汀層為普通釋放部分。 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 11 在立項(xiàng)開發(fā)該產(chǎn)品后，我們對復(fù)方煙酸緩釋片的各方面情況進(jìn)行了詳細(xì)調(diào)研，根據(jù)文獻(xiàn)撰寫了綜述部分的資料和本品的中文說明書。降低血液中低密度、極低密度和中密度脂蛋白 (LDL、 VLDL、 TDL)。而且，高密度脂蛋白會伴有高密度脂蛋白（ HDLC）的降低。根據(jù)脂質(zhì)的異常情況不同決定了個體脂質(zhì)和脂蛋白反應(yīng)不同。因?yàn)槊總€ LDLC 微粒包含一分子的 ApoB，且 ApoB 很少在其它脂蛋白中發(fā)現(xiàn)，這充分說明洛伐他汀不僅僅導(dǎo)致膽固 醇從 LDLC丟失，且能降低流通 LDL微粒地濃度。洛伐他汀是一前體藥物，沒有或僅有很小的活性，除非水解為其β－羥基酸的活性形式 —— 洛伐他汀酸。 小鼠口服洛伐他汀半數(shù)致死量 15g/m2。其它研究未見毒性。在 20～ 100mg/kg/天劑量下未見有腫瘤 發(fā)生率上升，該劑量相當(dāng)于人攝入劑量的 ～ 2 倍。其 血藥濃度分別是人口服 40mg 后平均血藥濃度的 1 33 倍。同期另外一個藥也觀察到同樣現(xiàn)象。洛伐他汀也受飲食影響。小鼠體內(nèi)放射性標(biāo)記煙酸表明煙酸主要分布于肝、腎和脂肪組織。 洛伐他汀 洛伐他汀經(jīng)一級速率分解代謝，在肝中被 P450 3A4酶分解。 83％在糞便中，后者表明吸收的洛伐他汀與其它不被吸收的藥物一樣由膽汁排泄。流行病學(xué)研究證實(shí)該藥能改善心血管疾病的發(fā)病率和直接降低 TC和 LDLC水平，升高 HDLC水平。 煙酸 煙酸在 NAD輔酶系統(tǒng)作用下在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成煙堿尿嘌呤二核苷酸（ NAD）。另外，洛 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 18 伐 他汀能升高 HDLC 變量，輕微減少 VLDLC 和血漿 TG。洛伐他汀降低 LDL 水平的作用機(jī)理可能為同時降低 VLDL－ C濃度和誘導(dǎo) LDL受體，從而減少 LDL－ C的生成和 /或增加 LDL－ C的分解代謝。 小鼠胃中非腺體粘膜層起始暴露劑量是人的 1～ 2倍，其乳頭狀瘤機(jī)率上升，腺體粘膜層不受影響。肝腺瘤在中高劑量雄性及雌性中明顯發(fā)生。然而在相似藥物研究中發(fā)現(xiàn)，給藥 25mg/kg/天 34周的雄性大鼠生育能力下降。服用降脂藥物應(yīng)考慮多種因素干擾，特別是高脂血癥引起的動脈粥氧硬化。 通常洛伐他汀的開始推薦劑量為每天 20mg。服用本品時不得掰斷、 碾碎和咀嚼。育齡期婦女只有在肯定不考慮懷孕時才使用本品。 睡前服藥，低脂飲食，避免空腹服用。 如服維生素或其它含煙酸的附加營養(yǎng)劑或相近化合物如煙酰胺 應(yīng)通知醫(yī)生。 【兒童用藥】 未進(jìn)行 18 歲以下兒童服用本品的研究，因此不推薦兒童使用本品。 洛伐他汀 洛伐他汀或其它 HMGCoA 還原酶抑制劑和其它藥物如環(huán)孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非羅齊、煙酸、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、紅霉素、奈法唑酮、 HIV 蛋白酶抑制劑共用出現(xiàn)嚴(yán)重骨骼肌失調(diào)如橫紋肌溶解等已有報道。 地高辛：在高血脂癥患者中，同服洛伐他汀和地高辛不會致地高辛血藥濃度異常。 關(guān)于下發(fā) “ 藥品說明書規(guī)范細(xì)則（暫行） ” 的通知 附件： 1化學(xué)藥品說明書規(guī)范細(xì)則（暫行） 國家藥品監(jiān)督管理局 中國藥品通用名稱 中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會 化學(xué)工業(yè)出版社 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報資料 1 號 23 使用說明書樣稿各項(xiàng)內(nèi)容起草說明 復(fù)方煙酸緩釋片是煙酸緩釋和洛伐他汀的復(fù)方制劑，為美國 Kos Pharmaceuticals公司開發(fā)上市的復(fù)方降脂藥物 ADVICORTM(Niacin Extendedrelease and Lovastatin Tablets)。 煙酸是一種煙堿酸，即吡啶 3羧酸。 ADVICOR750mg/20mg－ FDamp。同樣，血漿總 TG 升高不是 CHD的獨(dú)立危險因素。這些轉(zhuǎn)變包括 HDL2:HDL3比率升高和脂蛋白 AⅠ上升（ LpAⅠ，一種僅包括 ApoAⅠ的 HDLC微粒）。煙酸降低 VLDL－ C和 LDL－ C肝合成的速率，且未見其影響脂肪、固醇、膽酸的排泄。 72％煙酸通過尿 吸收，洛伐他汀藥峰在附后 2小時，平均濃度為 11ng/ml。洛伐他汀也受飲食影響。 HMG－ CoA 還原酶催化 HMG－CoA 向甲羥戊酸鹽的轉(zhuǎn)變。 洛伐他汀 洛伐他汀能降低正常和升高的 LDLC濃度。煙酸和洛伐他汀合用對改善心血管病發(fā)病率和死亡率的作用尚未確定。 ADVICOR1000mg/20mg－氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧化鐵黑混合。其分子式為 C6H5NO2，分子量為 ，煙酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下： NCOOH 洛伐他汀化學(xué)名稱為 [1S[1α (R*),3α ,7β ,8β (2S*,4S*),8aβ ]]1,2,3,7,8a六氫 3,7二甲基 8[2(四氫 4羥基 6氧代 2H吡喃 2基 )乙基 ]1萘基 2甲基丁酯。該藥 于 2022 年 12 月 17 日首先在 FDA 獲得批準(zhǔn)。 藥物 /實(shí)驗(yàn)室測試相互作用 在血漿或尿中兒茶酚胺熒光檢測中，煙酸會出現(xiàn)異常升高。然而，另一種 HMGCoA 還原酶抑制劑會致低劑量華法林服用志愿者 PT 有 2 秒的延長。 【藥物相互作用】 煙酸 抗高血壓藥物治療：煙酸加強(qiáng)神經(jīng)節(jié)阻斷劑作用和擴(kuò)血管藥作用致體位性低血壓。 1糖尿病患者應(yīng)告之醫(yī)生血糖的變化。 臉紅是煙酸治療常見的副作用，連續(xù)幾周后會和有可能好轉(zhuǎn)。 長期飲酒和 /或有肝病歷史的病人須謹(jǐn)慎使用本品。本品最低劑量為 500mg/20mg，最大推薦劑量為每天不超過 2022mg/40mg。服用穩(wěn)定洛伐他汀量的患者可以同時使用緩釋煙酸，并可逐步增加緩釋煙酸劑量，在 緩釋煙酸劑量達(dá)到穩(wěn)定后即可轉(zhuǎn)用本品。 本品適用于原發(fā)性高脂血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型血脂異常（ Frederickson Ⅱ a和Ⅱ b型） 。 在犬的劑量依賴性實(shí)驗(yàn)中（ 60mg/kg/天），洛伐他汀對視神經(jīng)系統(tǒng)有損害，這個劑量下的平均血藥濃度水平約是人最高推薦劑量的 30 倍。嚙齒類動物眼睛腺體瘤樣發(fā)生率高劑量大鼠明顯高于對照。 在大鼠的 24個月致癌試驗(yàn)中，肝細(xì)胞腺瘤與劑量有明顯關(guān)系。該小鼠劑量是人劑量（ 3000mg/天）的 6～ 8 倍（按 mg/m2計算）。 作用機(jī)理 煙酸 煙酸改善脂質(zhì)特征的機(jī)理尚未完全清楚，可能有幾個方面的作用，包