【正文】 復方煙酸緩釋片 藥品名稱 一、新藥名稱： 正式品名： 復方煙酸緩釋 片 英文名： Compound Niacin Sustainedrelease Tablets 漢語拼音： Fufang Yansuan Huanshi Pian 本品主要成分為 煙酸 和 洛伐他汀 。 煙酸 ： 通用名： 煙酸 （ Niacin） 化學名： nicotinic acid 結(jié)構(gòu)式： 分子式： C6H5NO2 分子量： 洛伐他汀 ： 通用名： 洛伐他汀 （ lovastatin） 化學名： (1S)1(?)(R*)2 結(jié)構(gòu)式： 分子式： C24H36O5 分子量： 二、命名依據(jù)： 本品為煙酸和洛伐他汀的復方制劑，根據(jù)《中國藥品通用名稱命名原則》，藥物制劑藥名在前，劑型名稱在后，確定本品名稱為復方煙酸緩釋片?！吨袊幤吠ㄓ妹Q》中，煙酸英文名稱為 Niacin。又由于本品為復方煙酸緩釋片，因此英文名稱可確定為Compound Niacin Extendedrelease Tablets。其漢語拼音名稱為 Fufang Yansuan Huanshi Pian。 參考文獻： 《中國藥品通用名稱》 化學藥品 3 類 復方煙酸緩釋片申報資料 1 號 1 復方煙酸 緩釋片證明性文件目錄 北京 *****技術(shù)有限公司營業(yè)執(zhí)照。 相關(guān)專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明 ，以及 對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書 。 直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》：高密度聚乙烯瓶。 原料藥來源發(fā)票、質(zhì)量標準及生產(chǎn)企業(yè)等證明性文件 化學藥品 3 類 復方煙酸緩釋片申報資料 1 號 2 復方煙酸緩釋片 相關(guān)專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明 及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書 煙酸和洛伐他汀在我國已經(jīng)上市，兩者作為原料藥及其作為疾病治療藥物在我國均不涉及專利問題。我們檢索了國內(nèi)外專利，該制劑在國外有專利： AU75267AU868019 BR981554 EP1017390 (WO9906035)、 JP2022511444T、 NO20220439。專利名稱為： Combinations of HMGCoA reductase inhibitors and nicotinic acid pounds and methods for treating hyperlipidemia once a day at night。專利權(quán)屬為美國 Kos Pharmaceuticals 公司。未發(fā)現(xiàn)該復方制劑煙酸緩釋和洛伐他汀片在 國內(nèi)的專利，因此我公司研究和開發(fā)此產(chǎn)品不涉及專利侵權(quán)問題。 經(jīng)檢索 ， 國外公司 未 就在中國申請相關(guān)專利。本公司保證： 我單位所申報注冊的復方煙酸緩釋 片對他人專利不構(gòu)成侵權(quán)。 保證單位（蓋章）： 法定代表人（簽名）： 年 月 日 復方煙酸緩釋 片立題目的與依據(jù) 一、立題的目的和依據(jù) 高脂血癥是指血清中膽固醇 (TC)、甘油三酸酯 (TG)和 (或 )低密度脂蛋白 (LDL)過高和 (或 )血清高密度脂蛋白 (HDL)過低的一種全身脂代謝異常。 近年來，無論在西方國家還是東方國家，心血管疾病作 為嚴重危害人類健康的一類疾病，發(fā)病率和死亡率都呈明顯上升態(tài)勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年大約有 1500 化學藥品 3 類 復方煙酸緩釋片申報資料 1 號 3 萬人死于心腦血管疾病。在我國，心腦血管疾病發(fā)生率高達 8％，死亡率接近總死亡率的 50％，平均每 20 分鐘就有一人因心腦血管疾病而死亡。心腦血管疾病主要源于動脈粥樣硬化，而 80％以上的動脈粥樣硬化由高脂血癥造成。據(jù)調(diào)查， 1569 歲作過血脂檢查的人群中，高脂血癥者占 40%。 過去醫(yī)藥界防治心血管疾病側(cè)重在降壓藥的使用上，先后發(fā)明了不少有效的降壓藥。但是隨著醫(yī)藥科學的不斷發(fā)展，人們認識到高血脂是發(fā)生冠心 病及高血壓的主要危險因素。高脂血癥初期多數(shù)沒有臨床癥狀，該病對身體的損害是隱匿、逐漸、進行性和全身性的。它的直接損害是加速全身動脈粥樣硬化，因為全身的重要器官都要依靠動脈供血、供氧，一旦動脈被粥樣斑塊堵塞，就會導致嚴重后果。動脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高脂血癥密切相關(guān)。大量研究資料表明，高脂血癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨立而重要的危險因素。此外，高脂血癥也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高脂血癥還可導致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高 尿酸血癥。有些原發(fā)性和家族性高脂血癥患者還可出現(xiàn)腱狀、結(jié)節(jié)狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。 20多年以來，通過冠心病二級和一級預防的諸多臨床試驗已經(jīng)證實，降低血清低密度脂蛋白膽固醇 (LDLC)能夠顯著降低心血管病發(fā)病率、病死率及總死亡率。而近年來，相繼開發(fā)上市的新型他汀類調(diào)脂藥物，能夠有效的降低血清低密度脂蛋白 (LDLC)血膽固醇，從 1994年以來，相繼發(fā)表了 5項具有里程碑意義的大規(guī)模臨床研究 (4S、 WOSCAPS、CARE、 LIPID、 AFCAPS/TexsCAPS)，其結(jié)果都一致證實：應(yīng)用 他汀類降脂藥物能明顯降低血漿膽固醇 (主要是 LDL－ C)水平，同時能顯著降低冠心病人群和非冠心病人群中冠脈事件發(fā)生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低 LDL－ C 已成為冠心病防治的重要措施之一。他汀類 調(diào)血脂藥物為一類 很 有前途的藥物 , 洛伐他汀(Lovastatin)就是其中之一 ,已被列為我國國家基本藥物 ， 是一種 HMGCoA 還原酶抑制劑 ,它的作用特點 : (1)阻止內(nèi)源性膽固醇的合成。降低血液中低密度、極低密度和中密度脂蛋白 (LDL、 VLDL、 TDL)。 (2)能輕度升高高密度脂蛋白 (HDL),副作用少而輕。 臨床上主要用于雜合性家族性高膽固醇血癥 ,嚴重原發(fā)性高膽固醇血癥 ,輕型原發(fā)性高膽固醇血癥等 。煙酸是一種水溶性維生素， 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺后，發(fā)揮藥理作用，后者是輔酶 Ⅰ 和輔酶 Ⅱ 的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過程和糖無分解的過程。煙酸還可降低輔酶 A的利用；通過抑制密度蛋白的合成而影響膽固醇的合成，大 化學藥品 3 類 復方煙酸緩釋片申報資料 1 號 4 劑量尚可降低血清膽固醇及甘油三酯的濃度，且有周圍血管擴張作用。 Niacin Extendedrelease and Lovastatin Tablets 為國外開發(fā)上市的第一個復方降 脂藥物，由洛伐他汀和緩釋煙酸組成。從其國外已有的臨床試驗結(jié)果來看，其降脂效果非常好，優(yōu)于兩種組成藥物的任何一種，而副作用并未增加。 二、國內(nèi)外有關(guān)該品開發(fā)上市銷售現(xiàn)狀 Niacin Extendedrelease and Lovastatin Tablets 為美國 Kos Pharmaceuticals公司開發(fā)上市的復方降脂藥物。于 2022 年 12 月 17 日首先在 FDA 獲得批準。商品名為AdvicorTM，上市劑型為煙酸 /洛伐他汀片劑 500mg/20mg、 750mg/20mg、 1000mg/20mg。尚未 見在中國生產(chǎn)或進口。 三、國內(nèi)外有關(guān)該品研究狀況 藥理毒理 學研究 因為煙酸和洛伐他汀的各自的作用，本品能降低 LDLC， TC和 TG，升高 HDLC。 1％煙酸溶液飲水中長期給予小鼠，未發(fā)現(xiàn)致癌作用。該小鼠劑量是人劑量（ 3000mg/天）的 6～ 8 倍（按 mg/m2計算）。在 Ames 試驗中，煙酸呈陰性。未進行生殖力損害試驗。 在 21個月的洛伐他汀致癌試驗中，給藥 500mg/kg/天的雌雄小鼠肝細胞腺瘤和腺癌的發(fā)生相關(guān)率有明顯上升，這一劑量的血藥濃度相當于推薦攝入洛伐他汀最高劑量的3～ 4 倍（藥物暴露量以血漿中 HMGCoA 還原酶抑制劑活性而定）。在 20～ 100mg/kg/天劑量下未見有腫瘤發(fā)生率上升，該劑量相當于人攝入劑量的 ～ 2 倍。在雌鼠中發(fā)現(xiàn)肺部腺瘤的機率明顯上升，劑量約是人的 4倍。 小鼠胃中非腺體粘膜層起始暴露劑量是人的 1～ 2倍，其乳頭狀瘤機率上升，腺體粘膜層不受影響。人胃中只有腺體粘膜層。 在大鼠的 24個月致癌試驗中，肝細胞腺瘤與劑量有明顯關(guān)系。雄性大鼠藥物暴露量（ 180mg/kg/天）約是人（ 80mg/天）的 2~7倍。 在其它 HMGCoA還原酶抑制劑作用下，大鼠易患甲狀腺瘤。 化學結(jié)構(gòu)與 洛伐他汀相近的藥物給予小鼠共 72 周，劑量為 2 100 和 400mg/kg體重。其血藥濃度分別是人口服 40mg 后平均血藥濃度的 1 33 倍。肝臟發(fā)生率高劑量雌性、中高劑量雄性小鼠中明顯高，在雄性中達 95％。肝腺瘤在中高劑量雄性及雌性中明顯發(fā)生。藥物作用也使中高劑量雄性和雌性的肺瘤率明顯提高。嚙齒類動物眼睛 化學藥品 3 類 復方煙酸緩釋片申報資料 1 號 5 腺體瘤樣發(fā)生率高劑量大鼠明顯高于對照。 在微生物誘變試驗中未觀察到明顯得誘變證據(jù)，使用的方法為在或不在鼠肝代謝激活的突變沙門氏菌屬。此外，體外大鼠肝細胞、 V79乳腺細胞堿液沖洗法、體外 CHO細胞液體誘變 法或體內(nèi)小鼠骨髓染色體突變法均為觀察到基因損害發(fā)生。 藥物相關(guān)的睪丸萎縮、降低精子發(fā)生率、精細胞變形和巨細胞形成，可在 20mg/kg/天的犬試驗中觀察到。同期另外一個藥也觀察到同樣現(xiàn)象。在洛伐他汀大鼠給予洛伐他汀試驗中未發(fā)現(xiàn)藥物對生育能力有影響。然而在相似藥物研究中發(fā)現(xiàn)，給藥 25mg/kg/天 34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠給予同樣的還原酶抑制劑 180mg/kg/天，生精子管圓形變化，這些結(jié)果的臨床意義不明。 在犬的劑量依賴性實驗中（ 60mg/kg/天），洛伐他汀對視神經(jīng)系統(tǒng)有損害，這個劑量下的平均血藥濃 度水平約是人最高推薦劑量的 30 倍。前庭耳蝸的 Wallerian 樣損傷及視黃醛神經(jīng)節(jié)細胞染色體溶解亦在犬實驗中出現(xiàn)，該犬用藥 180mg/kg/天共 14周，該劑量下的平均血藥濃度與 60mg/kg/天相近。 以周邊導管出血和水腫、單核細胞浸潤周邊血管空間、周邊血管肌紅蛋白沉積和小血管壞死為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)導管損傷在 180mg/kg/天的犬實驗中出現(xiàn)，該劑量相當于人每天攝入 80mg時血藥濃度的 30倍。 同樣的視神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷在該期其它藥物實驗中亦出現(xiàn)。 犬每天服 80mg/kg持續(xù) 11－ 28周和每天 60mg/kg 持續(xù) 1年都會出現(xiàn)白內(nèi)障。 本品是一種聯(lián)合治療藥物，不適合于初始治療。服用降脂藥物應(yīng)考慮多種因素干擾特別是高脂血癥引起的動脈粥氧硬化。初始治療一般用單種藥物伴隨控制高脂肪、高膽固醇飲食和其它不適當?shù)臒o藥理學措施。 本品適用于原發(fā)性高脂血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型血脂異常（ Frederickson Ⅱ a和 Ⅱ b型）。 洛伐他汀治療后病人附加煙酸治療能進一步降低 TG和升高 HDL。 煙酸治療后病人附加洛伐他汀治療能進一步降低 LDL。 通常緩釋煙酸的開始推薦劑量是每天 500mg。為了減少副作用的范 圍和程度，緩釋煙酸劑量應(yīng)逐步增加但每 4周一般不超過 500mg，直到每天最大劑量為 2022mg。病人在已經(jīng)接受了穩(wěn)定的緩釋煙酸劑量后可以直接轉(zhuǎn)換等劑量煙酸的本品。 通常洛伐他汀的開始推薦劑量是 20mg每天。劑量調(diào)節(jié)必須在 4