【正文】 發(fā)生相關(guān)率有明顯上升，這一劑量的血藥濃度相當(dāng)于推薦攝入洛伐他汀最高劑量的3～ 4 倍（藥物暴露量以血漿中 HMGCoA 還原酶抑制劑活性而定）。在雌鼠中發(fā)現(xiàn)肺部腺瘤的機(jī)率明顯上升，劑量約是人的 4倍。人胃中只有腺體粘膜層。雄性大鼠藥物暴露量（ 180mg/kg/天）約是人（ 80mg/天）的 2~7倍。 化學(xué)結(jié)構(gòu)與 洛伐他汀相近的藥物給予小鼠共 72 周，劑量為 2 100 和 400mg/kg體重。肝臟發(fā)生率高劑量雌性、中高劑量雄性小鼠中明顯高，在雄性中達(dá) 95％。藥物作用也使中高劑量雄性和雌性的肺瘤率明顯提高。 在微生物誘變?cè)囼?yàn)中未觀察到明顯得誘變證據(jù)，使用的方法為在或不在鼠肝代謝激活的突變沙門氏菌屬。 藥物相關(guān)的睪丸萎縮、降低精子發(fā)生率、精細(xì)胞變形和巨細(xì)胞形成，可在 20mg/kg/天的犬試驗(yàn)中觀察到。在洛伐他汀大鼠給予洛伐他汀試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)生育能力有影響。大鼠給予同樣的還原酶抑制劑 180mg/kg/天，生精子管圓形變化，這些結(jié)果的臨床意義不明。前庭耳蝸的 Wallerian 樣損傷及視黃醛神經(jīng)節(jié)細(xì)胞染色體溶解亦在犬實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)，該犬用藥 180mg/kg/天共 14周，該劑量下的平均血藥濃度與 60mg/kg/天相近。 同樣的視神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷在該期其它藥物實(shí)驗(yàn)中亦出現(xiàn)。 本品是一種聯(lián)合治療藥物，不適合于初始治療。初始治療一般用單種藥物伴隨控制高脂肪、高膽固醇飲食和其它不適當(dāng)?shù)臒o(wú)藥理學(xué)措施。 通常緩釋煙酸的開(kāi)始推薦劑量是每天 500mg。病人在已經(jīng)接受了穩(wěn)定的緩釋煙酸劑量后可以直接轉(zhuǎn)換等劑量煙酸的本品。劑量調(diào)節(jié)必須在 4周后或更長(zhǎng)時(shí)間。 預(yù)先服用阿司匹林（使用本品前 30分鐘）或其它非甾體類消炎藥能減少皮膚紅疹的頻率和輕重。 等劑量的本 品能替代等劑量的緩釋煙酸，但不能替代其它改進(jìn)釋放的煙酸制劑（恒速釋放和定時(shí)釋放）或速釋（結(jié)晶的）煙酸制劑。 本品在睡前服用，保持低脂飲食，劑量將根據(jù)病人具體反應(yīng)確定。本品劑量每 4周增加不超過(guò)每天 500mg（根據(jù)緩釋煙酸成分）。一旦本品治療被中斷（ 7天），重新用藥須從 本品最低劑量開(kāi)始。 對(duì)煙酸、洛伐他汀及藥物組成過(guò)敏的病人，肝功能障礙或有不明血清轉(zhuǎn)氨酶升高、胃潰瘍或出血病人不得使用本品。懷孕期婦女服用本品對(duì)胎兒可能有影響。服用該藥時(shí)病人一旦懷孕，本品須立即停止使用，且須告之病人對(duì)胎兒潛在的危險(xiǎn) 。 阿司匹林：可減少煙酸代謝，這一發(fā)現(xiàn)意義不清楚。 其它：同時(shí)飲酒或熱飲會(huì)引起臉紅和騷癢等副作用。 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 7 維生素或其它含大量煙酸的輔助劑或相近化合物如煙酰胺會(huì)加重本品不良反應(yīng)。 香豆素類抗凝劑：在一個(gè)小型的洛伐他汀服用患者服用華法林的研究中， PT 未見(jiàn)有影響。另有報(bào)道少數(shù)患者同服香豆素類抗凝劑及洛伐他汀會(huì)致出血和 /或 PT延長(zhǎng)。一旦 PT穩(wěn)定，建議 PT可間隙性觀察，如本品 服用劑量有變，則應(yīng)重復(fù)以上。 普萘洛爾 在正常志愿者中，未發(fā)現(xiàn)同服洛伐他汀和普萘洛爾有明顯的藥動(dòng)和藥效的變化。 口服降糖制劑：在洛伐他汀對(duì)高脂血癥的藥效研究中，非胰島素依賴型糖尿病病人服洛伐他汀和格列苯嗪、蟥酰脲無(wú)相互作用。 在尿 糖檢測(cè)中，煙酸與 CuSO4會(huì)產(chǎn)生假陽(yáng)性反應(yīng)。使用逐步增加劑量設(shè)計(jì)，病人接受最初劑量為 4周 .隨機(jī)開(kāi)始接受 ADVICOR500mg/20mg。單獨(dú)使用 NIASPAN 組劑量劑量從 500mg 到2022mg。三組病人到 28周時(shí)終止用藥。研究結(jié)果表明 LDLC 基線改變百分比（主要功效）顯示如下： 1）用藥 20 周 ADVICOR 劑量增加到 2022mg/40mg 降低 LDL 的作用比洛伐他汀 40mg 要顯 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 8 著（ p） 。 ADVICOR升高 HDLC的作用優(yōu)于單獨(dú)使用洛伐他汀和 NIASPAN（見(jiàn)表 3）。 降低 Lp(a)的功效 ADVICOR和 NIASPAN相似，均優(yōu)于洛伐他?。ㄒ?jiàn)表 5）。 ADVICOR長(zhǎng)期研究 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 9 一項(xiàng)開(kāi)放、單項(xiàng)研究， 814名病人接受長(zhǎng)期服用 ADVICOR（ 52周）。病人保持最大耐受劑量到 52周。 4周后 ADVICOR的脂質(zhì)變化作用使用最大耐受劑量，并保持劑量。 四、分類依據(jù) 復(fù)方煙酸緩釋片系美國(guó) Kos Pharmaceuticals 公司開(kāi)發(fā)的降脂藥物 (Niacin Extendedrelease and Lovastatin Tablets)，是一復(fù)方制劑，目前已經(jīng)在國(guó)外上市。國(guó)內(nèi)尚未生產(chǎn)上市，也無(wú)進(jìn)口。 五、劑型劑量選擇依據(jù) 復(fù)方煙酸緩釋片為美國(guó) Kos Pharmaceuticals 公司開(kāi)發(fā)上市的復(fù)方降脂藥物。參考國(guó)外上市產(chǎn)品的制備方法，經(jīng)研究確定本品為薄膜衣片，片芯部分為含不同原輔料的速釋和緩釋層。 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 10 主要參考文獻(xiàn) ADVICOR英文說(shuō)明書(shū) 高脂血癥藥物治療研究現(xiàn)狀。 1995（ 1）： 5862。91(6):66772 Black DM. The development of bination drugs for atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2022 Jan。3(12):176371 Gupta EK, Ito MK. Lovastatin and extendedrelease niacin bination product: the first drug bination for the management of hyperlipidemia. Heart Dis 2022 MarApr。 美國(guó) FDA 于 2022 年 12 月 17 日批準(zhǔn)該產(chǎn)品以商品名 AdvicorTM 上市， 適用于原發(fā)性高脂血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型血脂異常（ Frederickson Ⅱ a 和Ⅱ b 型） 的治療。 目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)開(kāi)發(fā)及上市的報(bào)道。 為填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白、滿足國(guó)內(nèi)需要，開(kāi)發(fā) 復(fù)方煙酸 緩釋片實(shí)屬必要。 其他規(guī)格在以后申報(bào)。 一、藥學(xué)部分 根據(jù)國(guó)外本品上市劑型及規(guī)格，并參照國(guó)外英文說(shuō)明書(shū)中制劑所用輔料 ,我們研究開(kāi)發(fā)了復(fù)方煙酸緩釋片，經(jīng)過(guò)處方篩選與放大生產(chǎn) ,表明處方合理 ,工藝簡(jiǎn)便易行 ,最終確定處方如下 : 緩釋片 芯處方： 煙酸 500g HPMC 185g PVPK90 硬脂酸 水 適量 制成 1000片 包衣液處方 洛伐他汀 40g HMPC PEG400 聚山梨酯 80 鈦白粉 8g 檸檬黃 8mg 60%乙醇 3200ml 制成 3200ml 根據(jù)《化學(xué)藥品指導(dǎo)原則 (修訂稿 )藥學(xué)部分》中的基本要求，在制備工藝成熟后對(duì)復(fù)方煙酸緩釋片的 有關(guān)物質(zhì)、溶出度、 釋放度、 含量等方面 進(jìn)行了系統(tǒng)研究 ，并制定了《臨床用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案》， 試制三批本品經(jīng)檢驗(yàn)，符合《臨床用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案》。（ 2） 三批樣品于 模擬 上市包裝下經(jīng)下加速試驗(yàn) 6個(gè)月（ 40℃ 、 RH 75%條件下）， 有關(guān)物質(zhì)略有增加但仍在限度范圍內(nèi)，外觀、溶出度、釋放度、及含量均無(wú)明顯變化 各考察項(xiàng)目均無(wú)明顯變化，表明本品在密閉條件下，對(duì)濕、熱較穩(wěn)定。2 ℃ ，相對(duì)濕度 60％ 177。 二、藥理毒理部分 洛伐他汀是一種 HMGCoA還原酶抑制劑 ,它的作用特點(diǎn) : (1)阻止內(nèi)源性膽固醇的合成。 (2)能輕度升高高密度脂蛋白 (HDL),副作用少而輕。煙酸是一種水溶性維生素， 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化 為煙酰胺后，發(fā)揮藥理作用，后者是輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過(guò)程和糖無(wú)分解的過(guò)程。 復(fù)方煙酸緩釋片為國(guó)外開(kāi)發(fā)上市的第一個(gè)復(fù)方降脂藥物，由洛伐他汀和緩釋煙酸組成。 不同的臨床研究已經(jīng)證實(shí)高脂血癥指總膽固醇（ TC），低密度膽固醇（ LDLC）升高、和載脂蛋白 B100（ ApoB）引起的動(dòng)脈硬化癥。流行病學(xué)研究證實(shí)該藥能改善心血管疾病的發(fā)病率和直接降低 TC和 LDLC水平，升高 HDLC水平。在低 HDL－ C，微小 LDL 微粒，以及與冠心病（ CHD）非脂代謝危險(xiǎn)因子相關(guān)因素三者同時(shí)存在的情況下，往往可以發(fā)現(xiàn)血漿甘油三酸酯（ TG）升高。 用 作節(jié)食的輔助藥物時(shí)，煙酸和洛伐他汀用于治療異常脂蛋白血癥，在改善脂質(zhì)特征方面（單獨(dú)使用，或者兩者合用，或者煙酸和其余他汀類藥物合用）的效果有良好記錄。 對(duì)脂質(zhì)的作用 ADVICOR 因?yàn)闊熕岷吐宸ニ〉母髯缘淖饔茫虼?ADVICOR 能降低 LDLC， TC 和 TG，升高HDLC。 煙酸 煙酸在 NAD輔酶系統(tǒng)作用下在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成煙堿尿嘌呤二核苷酸（ NAD）。升高 LDLC 與阿樸脂蛋白 AⅠ（ ApoAⅠ）上升和 HDL分段轉(zhuǎn)變相關(guān)。另外，初步報(bào)告提示煙酸對(duì) LDL微粒大小轉(zhuǎn)變有利，雖然上中肯的作用還仍不清楚。洛伐他汀的充分治療 ApoB 也能下降。另外，洛伐他汀能升高 HDLC 變量，輕微減少 VLDLC 和血漿 TG。 作用機(jī)理 煙酸 煙酸改善脂質(zhì)特征的機(jī)理尚未完全清楚，可能有幾個(gè)方面的作用，包括部分抑制自由脂肪酸從脂肪組織的釋放，增加脂蛋白脂酶的活性（該酶可以增加乳糜微滴甘油三酸酯從血漿清除的速率）。 洛伐他汀 洛伐他汀是一種作用明確的 HMG－ CoA還原酶抑制劑。這一轉(zhuǎn)變是膽固醇生物合成路徑的前期步驟。洛伐他汀降低 LDL 水平的作用機(jī)理可能為同時(shí)降低 VLDL－ C濃度和誘導(dǎo) LDL受體，從而減少 LDL－ C的生成和 /或增加 LDL－ C的分解代謝。很多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)很久。類似的發(fā)現(xiàn)在大鼠靜脈注射 1g/kg，犬在 2g/kg劑量下能很好耐受。 大鼠和豚鼠 3500mg/kg。 5名健康志愿者一次接受 200mg洛伐他汀未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，偶爾的過(guò)劑量病例由報(bào)道，沒(méi)有患者有任何特殊癥狀，所有患者都可恢復(fù)并無(wú)后遺癥。洛伐他汀的可透析性和在人體內(nèi)的代謝物目前不可知。有研究報(bào)道食物中 ～ 2％煙酸給藥引起脂肪肝。有研究報(bào)道狗試驗(yàn)中體重減輕、便血、驚厥和死亡這些與胃腸道和 CNS 作用有關(guān)。在一項(xiàng)研究中，狗服用100mg/kg/天連續(xù) 8和 32 個(gè)月結(jié)果體重減輕。前庭耳蝸的 Wallerian 樣損傷及視黃醛神經(jīng)節(jié)細(xì)胞染色體溶解亦在犬實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)，該犬用藥 180mg/kg/天共 14周，該劑量下的平均血藥濃度與 60mg/kg/天相近。 同樣的視神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷在該期其它藥物實(shí)驗(yàn)中亦出現(xiàn)。 在 21個(gè)月的致癌試驗(yàn)中，給藥 500mg/kg/天的雌雄小鼠肝細(xì)胞腺瘤和腺癌的發(fā)生相關(guān)率有明顯上升，這一劑量的血藥濃度相當(dāng)于推薦攝入洛伐他汀最高劑量的 3～ 4 倍（藥物暴露量以血漿中 HMGCoA還原酶抑制劑活性而定）。在雌鼠中發(fā)現(xiàn)肺部腺瘤的機(jī)率明顯上升，劑量約是人的 4倍。人胃中只有腺體粘膜層。雄性大鼠藥物暴露量（ 180mg/kg/天）約是人（ 80mg/天）的 2~7倍。 化學(xué)結(jié)構(gòu)與洛伐他汀相近的藥物給予小鼠共 72 周，劑量為 2 100 和 400mg/kg體重。肝臟發(fā)生率高劑量雌性、中高劑量雄性小鼠中明顯高，在雄性中達(dá) 95％。藥物作用也使中高劑量雄性和雌性的肺瘤率明顯提高。 在微生物誘變?cè)囼?yàn)中未觀察到明顯得誘變證據(jù)，使用的方法為在或不在鼠肝代謝激活的突變沙門氏菌屬。 化學(xué)藥品 3 類 復(fù)方煙酸緩釋片申報(bào)資料 1 號(hào) 15