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新藥申報退審案例分析-在線瀏覽

2025-02-24 17:13本頁面
  

【正文】 成所用兩個起始原料為常用起始原料,已提供了相應質控標準,且起始原料需經(jīng)多步反應合成終產品,此種情況一般情況下可不要求提供起始原料的工藝過程,但需引起注意。 ?反思 ?起始原料問題不是退審的主要理由,再開發(fā)原料藥時需高度關注這一問題。有關物質研究不夠深入已然成為老大難問題,亟待解決。 ?反思 ?拍腦袋立項的時代基本結束, 立項不能靠一時沖動,當反復論證其可行性??杉铀稚⒑罂诜?,也可將含于口中吮服或吞服。處方及工藝研究工作存在嚴重缺陷?,F(xiàn)研究資料無法證明有關物質檢查方法的可行性。對于性質相對穩(wěn)定的藥品,如有充分的文獻依據(jù)或試驗數(shù)據(jù),則可以免做強制降解試驗??梢哉J為本品處方工藝研究不充分,現(xiàn)有工藝資料無法說明采用無菌生產工藝的合理性,同時現(xiàn)有資料也不能證明本品生產條件能夠達到無菌生產的要求。換言之, 滅菌工藝的選擇應以其自身能達到的最高無菌保證水平為原則。 二、化藥退審案例 甲硝唑氯己定洗劑( 13) ?類別:仿制藥 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?質量標準 ?本品實為陰道用沖洗劑。根據(jù)藥典對此類制劑的要求,本品雖然采用注射用水配制,但質控中只迚行了微生物限度檢查,不符合藥典規(guī)定。本品所用有關物質檢查色譜方法為自建方法,未針對檢測波長和流動相等迚行系統(tǒng)研究,且堿破壞試驗顯示主峰面積下降約 90%,而未見明顯降解產物峰。 ?反思 ?進行破壞性試驗時,必須關注降解前后雜質峰與主成分峰之間的關系, 出現(xiàn)異常或不合理情況,應進行深入分析 。 ?有關物質 ?未迚行有關物質檢查研究 . ?反思 ?作為復方制劑,在質量和穩(wěn)定性研究中未對主藥之一的肌醇的含量進行研究說不過去;穩(wěn)定性研究中未考察有關物質的變化情況,無法保證藥品在有效期內的穩(wěn)定性。另外,資料中的體外溶出試驗結果顯示,改為分散片后溶出幵未顯著加快。 ?反思 ?題或可立,但須有研究數(shù)據(jù)支持。 二、化藥退審案例 氫溴酸高烏甲素注射液( 17) ?類別:仿制藥 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?有關物質 ?補充質量研究資料中,對自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品迚行了有關物質測定,結果如下: ?穩(wěn)定性試驗中有關物質基本沒有變化,單個雜質 %,總雜質: %. 本品原料藥標準規(guī)定:單個雜質峰不得過 %,未規(guī)定總雜質峰限度。 ?反思 ?雜質如此高,雜質安全性研究有必要,牢記 仿制藥不是仿標準。生物等效性試驗選擇 18名健康受試者,隨機分為兩組,研究采用 2制劑 2周期的 22交叉自身對照試驗設計,血樣采集時間共 24小時。 ?如果上述圖譜檢測的是兩次試驗的血樣(即交叉給藥后的血樣),本品生物等效性試驗的時間會更早于倫理委員會審查時間。 ?Ps:即便造假,也不能如此低劣。 ?未對滲透壓迚行考察。 二、化藥退審案例 硝酸咪康唑栓( 20) ?類別:仿制藥 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?圖譜 ?本品采用 TLC法檢測有關物質,穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片,無法評價本品的穩(wěn)定性。 ?在執(zhí)行研發(fā) SOP上,曾經(jīng)三令五申,可有的項目負責人依然一意孤行。 ?反思 ?小問題太多,無話可說, 本可避免的錯誤,卻一次又一次重復 二、化藥退審案例 鹽酸利托君注射液( 22) ?類別:仿制藥 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?含量測定 ?處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑,每支 5mg,未對亞硫酸氫鈉含量迚行研究和控制。 二、化藥退審案例 鹽酸索他洛爾注射液( 23) ?類別:仿制藥 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?工藝 ?補充資料中本品生產工藝修改為無菌灌裝工藝,生產條件為在萬級潔凈區(qū)配液,萬級背景下局部 100級潔凈區(qū)灌封。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗:在線灌裝 3批( 3000支 /批),檢查均符合規(guī)定。 ?根據(jù)所提供的資料,本品采用無菌生產工藝的依據(jù)不充分,且本品的生產條件尚無法達到無菌生產的要求。 二、化藥退審案例 鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液( 24) ?類別:仿制藥 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?有關物質檢查法 ?已上市同品種有關物質檢查采用兩種方法:( 1) TLC法。 ?本品有關物質檢查方法與上述方法有較大差異,也未針對本品的降解產物迚行研究和考察,現(xiàn)方法學研究資料無法證明方法的可行性。 二、化藥退審案例 注射用 13種復合維生素( 25) ?類別:化 3類 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?有關物質檢查法 ?吐溫 80內控標準中未對 2氯乙醇、乙二醇和二甘醇等迚行控制,內控標準不完善,不能有效控制輔料質量。 ?僅僅因為內控標準不完善便退審,是草率決定,還是雷厲風行? ?28號令的最大漏洞莫過于沒有說清楚:何種情況下發(fā)“補”,何種情況下說“不”? 二、化藥退審案例 注射用阿魏酸鈉( 26) ?類別:仿制藥 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?有關物質 ?有關物質檢查的流動相與原料藥藥典標準中的流動相不同(同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產物峰,而本品有關物質檢查的主峰出峰時間提前,可能導致光降解產物峰與主峰不能有效分離),各種文獻資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對光不穩(wěn)定,而本品有關物質檢查方法學研究中未迚行光破壞試驗,同時影響因素試驗結果顯示本品在光照條件下放置 10天,含量下降 %,有關物質僅增加 %,提示改變流動相后可能不能有效檢出光降解產物。 ?反思 ?阿魏酸鈉遇光、空氣、熱等皆不穩(wěn)定,忽視光降解過程研究的直接后果 —— 用數(shù)套凝聚著心血承載著期望的申報資料換得廢紙一張。 ?而 BP收載的有關物質檢查有兩項,一是針對已知雜質 5Aminoimidazole4carboxamide hydrochloride的檢查,采用 HPLC法, C18柱,檢測波長 254nm,流動相為冰醋酸-水-甲醇( 3: 87: 110,含 )。 ?本品有關物質檢查色譜條件似乎與 BP方法接近,但實際上與 BP條件差異很大,因為 BP收載的色譜條件下達卡巴嗪不出峰,每次檢測后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物, BP設置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質。 ?反思 ?革命尚未成功,雜質仍需研究 二、化藥退審案例 注射用磺胺二甲嘧啶鈉( 28) ?類別:改劑 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?有關物質 ? 采用磺胺二甲嘧啶口服級原料與氫氧化鈉反應幵經(jīng)制劑步驟直接得到制劑,原料為口服級,既無純化工藝也未制定注射級內控標準。 ?反思 ?再重申一遍,制備注射劑,務必用注射級原料,如果沒有合法來源,需對口服級原料進行精制,制定內控標準,進而確保制劑的質量可控性。注射劑標準 WS1(X323)- 2023Z不迚行有關物質檢查。 ?本品未對其他雜質迚行研究和控制。 ?相比國家標準已經(jīng)有所提高,即使研究出現(xiàn)偏差,也不至于一退了之。 ?即使當初對已知雜質進行了研究,穩(wěn)定性研究中考察了右旋體,但不會改變最終的結果,因為還有很多不批準理由如立題依據(jù),無菌驗證在等待。 ?欲退審,患無辭? ?不過確實有很多注射劑并不適合開發(fā)成大容量注射劑。 ?反思 ?所謂的專利只是普通的凍干工藝,典型的垃圾專利 ?無視資料中的不侵權聲明,便做出退審決定,不符合注冊管理辦法的精神 —— 出現(xiàn)糾紛,國家局是看客,當事人自行解決 ?一方面要多申請垃圾專利,另一方面要重視他人的垃圾專利 ?除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題,否則不再開發(fā)水針改凍干的品種 二、化藥退審案例 XXXX注射液( 34) ?類別:補充申請(增規(guī)) ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?規(guī)栺 ?根據(jù)已上市說明書的用法用量,本品規(guī)栺低于單次最小用量,不利于臨床方便用藥。 ?反思 ?如此增規(guī)豈能不退? 二、化藥退審案例 某原料藥( 35) ?類別:仿制藥 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?工藝 ?中間控制太少 ?關鍵溶劑使用量不明確 ?反思 ?不嚴格執(zhí)行研發(fā) SOP的后果 ?話說回來,直接退審是否有些量刑過重,難道不能補充? ?君不見很多中藥國家標準中的制法,工藝參數(shù)不是不明確,而是很不明確。 ?立題不充分,當初緣何批準臨床? ?事已至此,已不在乎這個品種,但一想到投入了近百萬的臨床費用,心就在滴血 二、化藥退審案例 某原料藥( 37) ?類別:仿制藥 ?結論: 不批準 ?不批準理由 ?結構確證 ?分子量測定原是委托檢驗的,結果超出限度范圍 ?藥審中心収補通知,要求找出結果偏大的原因,幵生產出三批合栺樣品。 ?兩種分析方法結果應該一致,而資料中體現(xiàn)的結果相差較大,第二次提供的方法依據(jù)不足。 ?反思 ?打鐵還需自身硬,練好內
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