【正文】 察項目不全，缺乏澄明度、無菌保證、有關(guān)物質(zhì)等檢查 各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 ? 原料藥質(zhì)量標準 具有遺傳毒性雜質(zhì) A、 B ? 對遺傳毒性雜質(zhì)的限度 制定的限度： 10ppm 評價：高于歐盟制定的限度 補充：毒理學研究相關(guān)資料 各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 ? 創(chuàng)新藥 新型分子結(jié)構(gòu)： 以超分子化合物及其化學理論為基礎 與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 結(jié)構(gòu)特征確認？ 有效控制質(zhì)量指標 ？ 安全、有效研究與評價 ？ 整體計劃欠缺，盲目開展研究 ? 創(chuàng)新藥 長毒試驗方案 ？ 問題： 適應證 ？ 藥效劑量 ？ 用藥人群 ？ 整體計劃欠缺，盲目開展研究 XXX 抗腫瘤藥 ? 動物藥效 臨床針對性：治療 /輔助治療 /改善癥狀？ 模型選擇？ 指標選擇？ ? 作用機制：與已有的同類作用機制比較特點 ? 進行臨床研究的有效性支持 ？ 前期論證不充分，目標定位不清 缺乏階段性中期評估，延誤時機 XXX ? 適應證 :治療慢性疾病 ? 動物試驗 : 藥效與毒性劑量接近 ? 適應證調(diào)整？ 疑難、危重疾病 用藥周期短 ? 試驗劑量調(diào)整？ 劑量設置是否適當 ？ 藥效劑量重新調(diào)整 ？ ? 制劑調(diào)整 ？ 多次使用有明顯的局部刺激性 沙立度胺 (反應停 ) 上世紀 50年代德國研制 用于早孕反應 致畸及周圍神經(jīng)疾病 FDA 1998年批準上市 用于麻風病 近年：抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用 多發(fā)性骨髓瘤 惡性間皮瘤 AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等 XXX 注射液 動物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 模型組 遠期效果：缺乏藥效試驗 立題依據(jù)？ 適應癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ 試驗研究不全面，依據(jù)不充分 XXX 抗結(jié)核藥 ? 用藥人群 : 生育期及圍產(chǎn)哺乳期者 ? I III段試驗 ? 臨床反復使用 ? 非嚙齒類動物 9個月長毒 ? 40%的藥物去向不明 提供對代謝產(chǎn)物的初步研究 試驗研究不全面，依據(jù)不充分 XXX注射液 適應證 : 治療肝癌 ? 藥效學： S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤無明顯抑制 生命延長率過低 腫癌評價指標少 抑瘤作用？裸鼠試驗？ 問題： ? 藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分 ? 藥效與中毒劑量接近 ? 重要組織器官的毒性： CNS 忽視各學科試驗的綜合利弊評價 ? 背景提示 : 過氧化物酶體增生物激活受體 ( PPAR )類藥 肝臟、心臟毒性及潛在 致癌性 長毒：大鼠、猴有較明顯心、肝毒性 潛在風險 :補充動物致癌性試驗 ? PPAR類藥物 臨床治療并非唯一不能替代 與現(xiàn)有藥物比不占絕對優(yōu)勢 忽視各學科試驗的綜合利弊評價 ? 新的有效部位 （中藥 ） 重點介紹 2 注冊分類 5 （中藥 ） 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。 藥理 : 藥效 毒理 : 急毒、一般藥理、長毒 注冊分類 5 （中藥 ） 除按要求提供申報資料外，尚需提供以下資料： ③申請由 同類成份 組成的未在國內(nèi)上市銷售的從 單一 植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑， 如其中含有已上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份，則 應當與該有效成份進行藥效學 及其他方面的 比較 ，以證明其優(yōu)勢和特點。未提供機能協(xié)調(diào)試驗。 結(jié)論：申報資料不支持臨床前安全性和有效性 試驗研究的依據(jù)不充分 ? XXX 注射液 心臟疾病 ? 一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制 ? 急毒；注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后 5min內(nèi)死亡 ? 長毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為 （煩躁、肢體強直、驚厥） ? 生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。 忽視利弊的權(quán)衡 ? 新劑型 重點介紹 3 ? 注冊分類 8 改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑 指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。 毒理 :急毒、長毒 177。新制劑的功能主治或適應癥原則上應與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應當提供相應的資料。 關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等 5個藥品審評技術(shù)標準的通知 國食藥監(jiān)注 [2023]287號 ? 為做好 過渡期品種集中審評工作 ，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導原則，國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》。 二○○八年六月十二日一 附件 3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 一、 改劑型品種劑型選擇的一般原則 改劑型后， 與原劑型相比 ， 應不會增加用藥安全性 方面的風險；不會降低藥品的 有效性 ；不會對臨床用藥的 順應性 產(chǎn)生不良影響。此外， 藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑 。 （三）由 口服制劑改為含片 的，可認為藥物的吸收部位發(fā)生改變， 應按照“改變給藥途徑 ”的要求進行相應的研究。 如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過 6片（粒），且服用劑量不超過 。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。 4．口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間，應進行粘膜刺激性試驗。 ? 對于存在明顯 安全性擔憂 （如 安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加 ）的緩、控釋制劑，一般應當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的 單次 給藥的動物 藥代 動力學研究資料。 + 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 根據(jù)情況（緩、控釋制劑）