【正文】 革新藥物研究及開發(fā)的途徑 、 應(yīng)用新的研究開發(fā)工具上 ， 如利用基因組學(xué)和生物信息學(xué)的手段選擇最佳的生物靶點(diǎn) 、 用組合化學(xué)的方法產(chǎn)生可供篩選的巨大數(shù)量的化合物 。 目前臨床上藥物作用的生物靶標(biāo)分布情況統(tǒng)計(jì)表 05101520253035三維柱形圖 33 13 9 9 3 4 2 4 4 12 7神經(jīng)系統(tǒng)激素類腫瘤 血液維生素類免疫類子宮機(jī)能胃腸道腎、心血炎癥 未知 1999年統(tǒng)計(jì)可治療的疾病與其關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)有關(guān)的生物靶點(diǎn)分布狀態(tài) ， 包括受體 、 酶 、 離子通道等人體內(nèi)的生物靶標(biāo)共 417個(gè) （ 不包括作用于細(xì)菌 、 病毒和寄生蟲環(huán)節(jié)的靶點(diǎn) ） ， 神經(jīng)效應(yīng)劑及作用于突觸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶標(biāo)的藥物占 1/3， 炎癥 、 腎病 、 心血管功能和激素類藥物占 1/3， 剩下1/3是血液系統(tǒng)和癌癥方面藥物 。 ? 基因組學(xué)和生物信息學(xué)的發(fā)展給醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)擺脫困境帶來前所未有的機(jī)遇。 與疾病相關(guān)基因的鑒定 、 克隆和表達(dá)將成為尋找具有治療價(jià)值的先導(dǎo)化合物的有力工具 。 生物信息學(xué)在反向藥物開發(fā)過程中的有效應(yīng)用將會(huì)大大促進(jìn)新藥研制和開發(fā)的進(jìn)度 。 查閱文獻(xiàn) → 提供信息 → 建立適當(dāng)?shù)乃幚砟Ｐ?→通過合成化學(xué)或天然產(chǎn)物提取 、 分離 → 得到化合物→ 進(jìn)行藥理模型的隨機(jī)與逐一篩選 → 得到先導(dǎo)化合物 在生命基礎(chǔ)過程研究中 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 隨著生物化學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，為系統(tǒng)地研究生命基礎(chǔ)過程及尋找人體內(nèi)生物活性物質(zhì)開辟了廣闊的領(lǐng)域。因此機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)的功能、生物合成以及代謝中間體或產(chǎn)物，都可作為生物活性物質(zhì)設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)，對(duì)這些調(diào)節(jié)機(jī)體的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)變換，或可增強(qiáng)原生理或生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對(duì)異常的機(jī)體功能起到調(diào)節(jié)或糾正作用。特別是發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的尿中，有大量的色氨酸的代謝產(chǎn)物，便合成了大量含吲哚環(huán)的化合物，從中篩選出吲哚美辛 (Indomethacin 消炎痛 )作為解熱鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)炎治療藥。分析這樣工作的基本思路。 而拮抗物的結(jié)構(gòu)應(yīng)與 5羥色胺相似 ， 特別是發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的尿中 ， 有大量的色氨酸的代謝產(chǎn)物 ， 更進(jìn)一步證實(shí)設(shè)計(jì)拮抗物應(yīng)以含吲哚環(huán)化合物為先導(dǎo)物 ， 于是合成了大量含吲哚環(huán)的化合物 ， 選擇出吲哚美辛 。 在研究藥物的體內(nèi)代謝過程中 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 除化學(xué)惰性的全身麻醉藥和強(qiáng)離解性化合物很少在體內(nèi)發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化外，幾乎所有藥物都在體內(nèi)變化。有兩種情況可開發(fā)先導(dǎo)化合物。因此研究活性代謝物的結(jié)構(gòu)是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑。可以將原有藥物作為先導(dǎo)化合物，根據(jù)藥物原型和所形成的代謝物的結(jié)構(gòu)，可將相應(yīng)易代謝的化學(xué)活性基團(tuán)加以保護(hù)，常能獲得強(qiáng)效藥物。 實(shí)例分析 卡馬西平 10,11環(huán)氧化物 普羅普林 卡馬西平 (Carbamazepine)為廣譜抗癲癇藥，進(jìn)入機(jī)體可代謝成 10,11環(huán)氧化物，后者有較強(qiáng)的抗驚厥作用，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)已證明卡馬西平的抗癲癇作用是由 10,11環(huán)氧化物引起的，在其基礎(chǔ)上又設(shè)計(jì)合成了普羅普林及環(huán)苯扎林等。 因卡馬西平結(jié)構(gòu)中存在碳－碳雙鍵 ， 而且證明卡馬西平的抗癲癇作用是在體內(nèi)環(huán)氧化后致活的 ， 以其 10,11環(huán)氧化物作為先導(dǎo)化合物 ， 這樣便設(shè)計(jì)合成了同樣具有 10,11碳－碳雙鍵的普羅普林 。 分析：經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌等許多種對(duì)卡那霉素容易產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌，可以產(chǎn)生三種氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶：氨基糖苷磷酰轉(zhuǎn)移酶，氨基糖腺核苷轉(zhuǎn)移酶，氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶。若將此基團(tuán)加以保護(hù)或改變，即得耐藥性降低的藥物，如 3’ 去氧卡那霉素 A。此外還可利用現(xiàn)有藥物推測受體圖象（因?yàn)槭荏w圖象大多數(shù)尚未揭曉）。 相關(guān)鏈接 組胺 H2受體阻斷劑 抗?jié)兯幍陌l(fā)現(xiàn) 內(nèi)源性物質(zhì)組胺在體內(nèi)至少有兩種受體，即 H1和H2受體。為了研究抗消化道潰瘍藥，以組胺為化學(xué)起始物，尋找對(duì)組胺 H2受體有拮抗作用的物質(zhì)。側(cè)鏈的氨基經(jīng)各種基團(tuán)取代，發(fā)現(xiàn)引入胍基取代基，使 H2受體只能達(dá)到組胺最大活性的 50％，成為部分激動(dòng)劑。 相關(guān)鏈接 4甲基組胺 丁咪硫脲 研究藥物的副作用 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 藥物一般都具有多種生物活性即藥理作用，究竟何者是所希望的治療作用，何者是不希望的副作用，有時(shí)是人為的選定 顯然，這兩種作用可認(rèn)為是互為副作用，藥物設(shè)計(jì)中常常將原來認(rèn)為的副作用發(fā)展成為占主導(dǎo)地位的治療藥。 例如長壓定 (Minoxidil)可使外周動(dòng)脈平滑肌舒張，臨床用作降血壓藥；但長壓定同時(shí)還有刺激毛發(fā)生長作用，近年來局部用藥可治療斑禿和男性脫發(fā)。偉哥本來是作為循環(huán)系統(tǒng)抗心絞痛的新 藥，準(zhǔn)備被臨床開發(fā)。經(jīng)過對(duì)相同先導(dǎo)化合物的針 對(duì)性研究，進(jìn)一步證實(shí)了這種改善 性功能障礙的藥效之后，中止了預(yù) 定的心絞痛臨床試驗(yàn)，最后被成功 地開發(fā)成為改善性功能障礙的新藥。 以藥物合成中間體 作為先導(dǎo)化合物 由于藥物合成的中間產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)與終產(chǎn)物有相關(guān)性或存在相同的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段，因而生物活性可能有類似性，故可以將藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)。 ?而在合成硫代縮氨脲的中間體中又發(fā)現(xiàn)了抗結(jié)核作用更 強(qiáng)的異煙肼 (Isoniazid)，在修飾異煙肼的結(jié)構(gòu)以設(shè)計(jì) 更強(qiáng)抗結(jié)核藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)異丙煙肼 (Iproniazid)對(duì)單胺氧 化酶有抑制活性，繼而發(fā)現(xiàn)了此類的抗抑郁藥。 ?通常有兩種方法：同步多重合成和并聯(lián)有機(jī)合成，前者用于多肽化合物庫的建立，后者是非肽類的一般有機(jī)合成。面對(duì)如此龐大的化合物分子庫，應(yīng)運(yùn)而生了庫篩選或群集篩選。 第二節(jié) 先 導(dǎo) 化 合 物 的 優(yōu) 化 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化也是研究與開發(fā)新藥的主要環(huán)節(jié)，由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強(qiáng)度弱、藥代性質(zhì)不合理和不良作用的存在不能直接臨床使用，需要對(duì)該先導(dǎo)物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造或修飾，以優(yōu)化出具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥結(jié)構(gòu)。 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 ?生物電子等排原理 ?剖裂與拼合原理 ?藥效的潛伏化 — 前藥原理 ?軟藥原理 生物電子等排原理 ? 經(jīng)典的電子等排體是指最外層電子總數(shù)相同的化合物分子、原子或基團(tuán)，其產(chǎn)生的生物活性相同或相似。 ? 生物電子等排體在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中，特別是在設(shè)計(jì)和合成具有相似的生理活性衍生物時(shí)是非常有用的概念。 ? 拼合 （ Association） 與剖裂法相反，是合成出比先導(dǎo)物或藥物結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的類似物，它仍然保留先導(dǎo)物部分或所有的結(jié)構(gòu)特征。具有不同生物活性的部分構(gòu)造相拼和的方法也叫做共生型設(shè)計(jì)手法?，F(xiàn)在其概念發(fā)生一定的變化，即：保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾；藥物經(jīng)化學(xué)修飾得到的化合物，稱為藥物前體，亦稱前藥。 相關(guān)鏈接 臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品 ?調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥 : ?辛伐他汀 (Simvastatin ) ?洛伐他汀 ( Lovastatin ) ?抗酸及抗?jié)兯?: ?奧美拉唑（ Omeprazole） ?抗病毒藥 : ?伐昔洛韋 ( Valacyclovir) ?抗高血壓藥 : ?依那普利 (Enalapril ) 相關(guān)鏈接 臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品 辛伐他汀 奧美拉唑 伐昔洛韋 OOOO O HHHH HHHHNH NS ON OOH NNNNOOON H2OH2N 結(jié)構(gòu)中圈示的部分構(gòu)造，是該藥物在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生變化的結(jié)構(gòu)。 軟藥原理 ?軟藥 （ Soft Drug）指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物排出體外。 ?攣藥（ Twin drug）：兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子。 氟可丁 醋酸氫化潑尼松 第三節(jié) 有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 ?不少藥物雖可能有較強(qiáng)的藥效，但因諸如胃腸道 吸收、組織、器官的特異性分布等藥物動(dòng)力學(xué)的 缺陷，限制了藥效的發(fā)揮。修飾的方法依 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)而定。藥物經(jīng)化 學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后的化合物稱為前藥 (prodrug)，相對(duì) 應(yīng)的藥物稱為母體藥物。 ? 理想的藥物應(yīng)當(dāng)選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)和濃集于作用部位，而不在或較少在其它組織或器官中分布和貯存，因此提高藥物向作用部位的特異性分布，是增加藥效、降低毒副作用的重要措施。 實(shí)例分析 磺胺噻唑改造成琥珀磺胺噻唑的設(shè)計(jì)原理 將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺，發(fā)展出琥珀磺胺噻唑，抑制腸道深部的病菌的活性提高，而且降低了胃腸道中的吸收，減少了對(duì)全身的毒副作用。 基于靶組織和其他組織間的生化指標(biāo)的差異設(shè)計(jì)前藥 基于靶組織和其他組織間的酶活性的差異設(shè)計(jì)前藥。 相關(guān)鏈接 5氟尿嘧啶（ 5FU）改造成去氧氟尿苷 腫瘤組織中尿嘧啶核苷磷酸酶有較高活性，將 5氟尿嘧啶通過結(jié)構(gòu)改造制成去氧氟尿苷，進(jìn)入腫瘤組織后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新釋放出 5氟尿嘧啶 ,呈現(xiàn)抗癌活性，從而減少對(duì)人體正常細(xì)胞的毒害作用。 ? 有的藥物易氧化，貯存過程中不穩(wěn)定而失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素 C酯，活性與維生素 C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾改造出的芐星青霉素，是在其基礎(chǔ)上將 N,N’ 二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成的鹽，是芐青霉素的口服替代品。 改善藥物的溶解性 有時(shí)需藥物有較大的水溶性，以使其適于制成注射劑、滴劑等水溶性制劑。 拓展提高 增加苯妥英水溶性的方法 苯妥英是一種弱酸性藥物，治療癲癇大發(fā)作，一般是口服給藥，但發(fā)作時(shí)需注射給藥（因?yàn)楸酵子⑺苄缘?，口服吸收較慢）?？蓪⑵浞肿右?N磷酰氧甲基，做成磷酸 3羥基甲苯妥英酯，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高 4500倍，不僅大大改善了藥物的實(shí)用性和生物利用度，還給制劑工藝帶來了很大的方便，能滿足注射要求。 答：硫酸和磷酸為多元酸 ， 與醇 、 酚類化合物酯化成單酯 ，仍保持其親水性 。 可以先將地塞米松 結(jié)構(gòu) 17位上 α 醇酮基中的醇羥基與 磷酸成單酯 ， 再利用磷酸余下的兩 個(gè)氫被鈉離子取代 ， 形成二鈉鹽而 溶于水 。濃度高，藥效強(qiáng)，而藥物在作用部位的