【正文】 料必須符合藥用要求。藥物研發(fā)者可以通過前期調(diào)研，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料。對于口服固體制劑，可選若干種輔料，如輔料用量較大的（如填充劑等），可用主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），則用主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法，分別在強光（4500177。5%）的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關物質(zhì)放置前后有無變化，同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。 例如，如果穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)可以證明在相容性研究中發(fā)現(xiàn)的物理/化學變化在制劑穩(wěn)定性研究中并未觀察到，且在相容性研究中這種不相容作用形成的雜質(zhì)在穩(wěn)定性研究中也并未檢出等。 輔料理化性質(zhì)的變化可能影響制劑的質(zhì)量，包括分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流動性、水分、pH等。例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產(chǎn)生影響；而對于緩釋、控釋制劑中使用的控制藥物釋放的高分子材料，其分子量、粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。因此，需要根據(jù)制劑的特點及藥品給藥途徑，分析處方中可能影響制劑質(zhì)量的輔料的理化性質(zhì)，如果研究證實這些參數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，需要注意制訂或完善相應的質(zhì)控標準，并注意選擇適宜的供貨來源，保證輔料質(zhì)量的穩(wěn)定。 了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設計提供科學的依據(jù)。對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。 （三）、處方設計除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質(zhì)。但對于水難溶性藥物而言，可能需要考慮使用助溶劑以改善藥物的溶出，提高生物利用度。 （四）、處方篩選和優(yōu)化 同樣，制備工藝的研究亦可采用此思路。 經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評價初步確定的處方，為后續(xù)相關體內(nèi)外研究提供了基礎。對研究過程中發(fā)現(xiàn)的對制劑質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效產(chǎn)生影響的重要因素如原料藥或輔料的某些指標，要注意進行控制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量和療效。 宜根據(jù)劑型的特點，從附表1中選擇影響制劑內(nèi)在質(zhì)量和穩(wěn)定性的關鍵項目，進行制劑的基本性能考察。例如，對液體制劑或半固體制劑的PH考察，可以設計不同PH值的系列處方，考察其在滅菌前后制劑質(zhì)量的變化，以評價PH對處方質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響，初步確定處方的合理PH范圍。上述研究應盡可能揭示對藥品處方有顯著性影響或無顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型，輔料的流動性、分子量，處方的PH等。 對某些制劑的特殊性尚需要通過詳實的研究證明其合理性。穩(wěn)定性評價 根據(jù)外觀、PH、藥物釋放行為、有關物質(zhì)及含量等制劑關鍵項目考察結果，篩選出相對滿意的處方。 上述影響因素實驗僅是對制劑處方的一種簡單篩選，尚不能全面代表所選處方的穩(wěn)定性情況。 上述研究結果為藥品的正確使用提供了指導，根據(jù)研究結果可在藥品說明書中明確哪些稀釋液可以與藥品配伍，哪些不得與藥品配伍。 對于溶液劑而言，處方研究中需要注意的一個問題是比較藥物的溶解度及在制劑中的濃度，如果溶液中藥物濃度接近飽和，在溫度下降等情況下藥物可能析出結晶，需要研究在低溫或凍融情況下處方的穩(wěn)定性情況。 臨床研究也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。而對于緩釋、控釋制劑，透皮給藥制劑等特殊制劑，臨床藥代動力學研究結果是處方研究的重要依據(jù)。 當然，處方研究中需密切注意臨床前（動物試驗）信息的采集和分析。 （五）、處方的確定 五、制備工藝研究 （一）、工藝設計 如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現(xiàn)象，且晶型對其穩(wěn)定性和/或生物利用度有較大影響的，需要注意研究制粒、研磨等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在制備工藝過程發(fā)生改變。工藝設計還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產(chǎn)設備在工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過程的嚴重脫節(jié)。 建議首先考察工藝各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目，作為考察指標，根據(jù)工藝各環(huán)節(jié)考察指標比較結果分析工藝中的影響制劑質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)。對于脂質(zhì)體等新劑型，由于采用了新的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)技術，對其制備工藝需要進行更詳細地的研究。 可以根據(jù)劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝環(huán)節(jié)中工藝條件、操作參數(shù)、設備型號等改變對制劑質(zhì)量的影響。指標的制訂宜根據(jù)劑型特點及生產(chǎn)工藝進行，如攪拌速度是乳劑制備工藝需要重點控制的項目，而對溶液劑則不是主要考慮內(nèi)容。 工藝重現(xiàn)性研究 一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄生產(chǎn)過程，如工藝條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)設備型號等。 制備工藝研究過程提供了豐富的實驗數(shù)據(jù)和信息。這些數(shù)據(jù)為制備工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考與借鑒。 工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原輔料情況（如供貨來源、規(guī)格、質(zhì)量標準等）。3）重要生產(chǎn)過程的控制指標及范圍。5）生產(chǎn)規(guī)模。 （三）、工藝放大 由于實驗室制劑研制設備、操作條件等與工業(yè)化生產(chǎn)可能無法一致，實驗室建立的制備工藝在工業(yè)化生產(chǎn)中常常會遇到問題，這是目前國內(nèi)制劑研發(fā)和生產(chǎn)中經(jīng)常碰到的問題，其主要原因就是對工藝的放大與中試研究不夠。對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究就顯得更為重要。 研究重點主要有兩方面，一是考察生產(chǎn)過程的重點環(huán)節(jié)，進一步優(yōu)化工藝條件；二是確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設備和生產(chǎn)方法，保證工藝放大后產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。這樣，可以很容易發(fā)現(xiàn)前期研究建立的制劑生產(chǎn)工藝與工業(yè)化生產(chǎn)工藝之間的差別，包括生產(chǎn)設備方面（設計原理及操作原理）存在的差別。C、包裝材料的選擇 內(nèi)包裝不僅是藥物的承載體，同時直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。 對于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。液體或半固體制劑可能出現(xiàn)藥物吸附于內(nèi)包裝表面，或內(nèi)包裝中某些組分浸出到溶液中等問題，引起制劑含量下降或產(chǎn)生安全性方面的問題，對這些制劑包裝材料的選擇必要時需進行詳細的研究。3）與制劑生產(chǎn)工藝相適應。4）對于包含定量給藥裝置的內(nèi)包裝，需要保證定量給藥的準確性和重現(xiàn)性。 在選擇內(nèi)包裝時，可以通過對同類藥品及其包裝材料進行相應的文獻調(diào)研，為證明包裝材料選擇的可行性提供依據(jù)，并通過加速試驗和長期留樣試驗對藥品和內(nèi)包裝相容性進一步進行考察。 在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，需要進行藥品與內(nèi)包裝相容性的考察。如藥品有明顯吸濕性的，需要考察選擇的包材的抗水分透過能力。對含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對包裝材料的影響。例如，滴眼液或靜脈輸液等與包裝材料相容性研究結果顯示包材中可浸出物含量低于公認的安全范圍，且長期穩(wěn)定性實驗結果也證明這些浸出物水平在貯藏過程中基本恒定，沒有增加，這種情況下可以不再增加對制劑中可浸出物的檢查和控制。 資料項目10質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料：（一）、原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容原料藥的質(zhì)量研究應在確證化學結構或組份的基礎上進行。性狀 外觀、色澤、臭、味、結晶性等外觀、色澤、臭、味，結晶性等為藥物的一般性狀，應予以考察，并應注意在貯存期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應如實描述，如遇光變色、易吸濕、風化、揮發(fā)等情況。 熔點或熔距熔點或熔距是已知結構的化學原料藥的重要物理常數(shù)之一，熔點或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標之一。結晶性原料藥一般應有明確的熔點，對熔點難以判斷或熔融同時分解的品種應同時采用熱分析方法進行比較研究。對這類藥物，應考察其旋光性質(zhì)（采用不同的溶劑），并測定旋光度或比旋度。藥物的吸收系數(shù)應至少用五臺不同型號的儀器，按照規(guī)范的方法測定，并對結果進行統(tǒng)計處理。 化學反應法化學反應法的主要原理是選擇功能團專屬的化學反應進行鑒別。 色譜法色譜法主要包括氣相色譜法（Gas Chromatography. GC）、高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography. HPLC）和薄層色譜法（Thin Layer Chromatography. TLC）等。 光譜法的光譜法有紅外吸收光譜法（Infrared Spectroscopy. IR）和紫外可見吸收光譜法（Ultra