【正文】 條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致；藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致。 穩(wěn)定性研究中，原料藥的供試品量應(yīng)滿足其制劑穩(wěn)定性試驗所要求的用量?？诜腆w制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個制劑單位左右。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）每批中試規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定。 （二）包裝及放置條件 穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。原料藥的加速試驗和長期試驗所用包裝應(yīng)采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，在加速試驗和長期試驗中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。穩(wěn)定性研究中所用設(shè)備應(yīng)能較好地對各項試驗條件的要求的環(huán)境參數(shù)進行控制和監(jiān)測。 （三）考察時間點 由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品的質(zhì)量變化?？疾鞎r間點應(yīng)基于對藥品的理化性質(zhì)的認(rèn)識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置。如長期試驗中，總體考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點。（四）考察項目 穩(wěn)定性研究的考察項目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。一般地，考察項目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個方面。具體品種的考察項目設(shè)置應(yīng)結(jié)合藥品的特性進行。（五）顯著變化 穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則試驗應(yīng)中止。一般來說，原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括： 性狀，如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，及晶型、水分等變化超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 有關(guān)物質(zhì)，如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 結(jié)晶水發(fā)生變化。 一般來說，藥物制劑的“顯著變化”包括： 含量測定中發(fā)生5%的變化；或者不能達到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測過程的效價指標(biāo)。 藥品的任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定； 制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 （六）分析方法 評價指標(biāo)所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準(zhǔn)確性、靈敏度、重現(xiàn)性等。 三、穩(wěn)定性研究的試驗方法 根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗等。 （一）影響因素試驗 影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。 影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。一般將原料藥供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進行試驗。對于制劑產(chǎn)品，一般采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個批號的樣品。 對于某些制劑，如軟膏、注射液，應(yīng)提供低溫條件下的試驗數(shù)據(jù)（如注射劑的凍融試驗），以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用粉針劑、溶液片劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。 供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化（如制劑含量下降5%），則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。 供試品置恒濕密閉容器中，于25℃、RH90％177。5％條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應(yīng)包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75177。5％下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。 恒濕條件可以通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（℃，RH75％177。1％）或KNO3飽和溶液（25℃，％）。 供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500Lx177。500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。 以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以設(shè)計試驗，探討pH值、氧、冷凍等其他因素對藥品穩(wěn)定性的影響。 （二）加速試驗 加速試驗是在超常條件下進行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性，對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進行模擬考察，并初步預(yù)測樣品在規(guī)定的貯存條件下長時間內(nèi)的穩(wěn)定性。 加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃177。2℃、RH75％177。5％條件下，進行6個月試驗。在試驗期間第0、6個月末取樣檢測考察指標(biāo)。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃177。2℃、RH65％177。5％同法進行6個月試驗。 對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應(yīng)在40℃177。2℃、RH20％177。5％的條件下進行。劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃177。2℃、RH65％177。5％的條件進行試驗。 對溫度敏感藥物（需在冰箱中48℃冷藏保存）的加速試驗可在25℃177。2℃、RH60％177。5％條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。 （三）長期試驗 長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能更直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。 取三批樣品在25℃177。2℃、RH60％177。10％條件進行試驗，取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在6℃177。2℃條件下進行試驗，取樣時間同上。 （四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究 藥品在注冊階段進行的穩(wěn)定性研究，一般并不能夠完全代表實際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，具有一定的局限性。采用實際條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行的穩(wěn)定性考察的結(jié)果，是確定上市藥品穩(wěn)定性的最終依據(jù)。 在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進行長期試驗，必要時還應(yīng)進行加速試驗和影響因素試驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認(rèn)。 藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進行變更，一般應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢，并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。四、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價 藥品穩(wěn)定性的評價是對穩(wěn)定性研究中的各項試驗，如影響因素試驗、加速試驗、長期試驗中得到的藥品穩(wěn)定性信息進行系統(tǒng)的分析和結(jié)果判斷。 （一）貯存條件的確定 新藥注冊申請應(yīng)綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。 （二）包裝材料/容器的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。 （三）有效期的確定 藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，進行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定。 由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，表明藥品是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計分析。12 /