【文章內(nèi)容簡介】 ，該制劑在完成有關(guān)臨床研究和主要穩(wěn)定性試驗(yàn)后，藥物研發(fā)者可能根據(jù)研究結(jié)果對(duì)制劑處方進(jìn)行調(diào)整，同時(shí)對(duì)制劑生產(chǎn)工藝也需進(jìn)行相應(yīng)的變動(dòng)。 藥物研發(fā)者需要詳細(xì)說明處方調(diào)整的情況，并通過詳實(shí)的研究結(jié)果證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內(nèi)容進(jìn)行，如體外比較性研究（如溶出曲線比較）和穩(wěn)定性考察等，必要時(shí)需考慮進(jìn)行有關(guān)臨床研究，如生物等效性試驗(yàn)。 五、制備工藝研究 制備工藝研究包括工藝設(shè)計(jì)、工藝研究和工藝放大三部分。 （一）、工藝設(shè)計(jì) 可根據(jù)劑型的特點(diǎn)，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，設(shè)計(jì)幾種基本合理的制備工藝。如實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)資料明確顯示藥物存在多晶型現(xiàn)象，且晶型對(duì)其穩(wěn)定性和/或生物利用度有較大影響的，需要注意研究制粒、研磨等過程對(duì)藥物晶型的影響，避免藥物晶型在制備工藝過程發(fā)生改變。對(duì)于原料藥遇濕、熱不穩(wěn)定的，在注意對(duì)生產(chǎn)環(huán)境溫度和濕度控制的同時(shí)，制備工藝宜盡量避免水分、溫度的影響，如采用干法壓片工藝。工藝設(shè)計(jì)還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產(chǎn)設(shè)備在工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過程的嚴(yán)重脫節(jié)。（二）、工藝研究 工藝研究和過程控制 建議首先考察工藝各主要環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點(diǎn)選擇有代表性的檢查項(xiàng)目，作為考察指標(biāo)，根據(jù)工藝各環(huán)節(jié)考察指標(biāo)比較結(jié)果分析工藝中的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如對(duì)普通片劑而言，混合、干燥、壓片過程可能對(duì)片劑質(zhì)量產(chǎn)生較大的影響。對(duì)于脂質(zhì)體等新劑型，由于采用了新的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)技術(shù)，對(duì)其制備工藝需要進(jìn)行更詳細(xì)地的研究。 在初步研究的基礎(chǔ)上，可以開始對(duì)制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究?？梢愿鶕?jù)劑型及藥物特點(diǎn)選擇有代表性的檢查項(xiàng)目作為考察指標(biāo)，研究工藝環(huán)節(jié)中工藝條件、操作參數(shù)、設(shè)備型號(hào)等改變對(duì)制劑質(zhì)量的影響。根據(jù)研究結(jié)果，對(duì)制備過程中關(guān)鍵環(huán)節(jié)建立控制指標(biāo)，這是保證制劑生產(chǎn)和藥品質(zhì)量穩(wěn)定的重要方法，也是工藝放大及向工業(yè)化生產(chǎn)過渡的重要參考。指標(biāo)的制訂宜根據(jù)劑型特點(diǎn)及生產(chǎn)工藝進(jìn)行，如攪拌速度是乳劑制備工藝需要重點(diǎn)控制的項(xiàng)目，而對(duì)溶液劑則不是主要考慮內(nèi)容。指標(biāo)的波動(dòng)范圍可根據(jù)研究結(jié)果初步確定，并隨著對(duì)制備工藝研究的深入和完善不斷進(jìn)行修訂，根據(jù)工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)有關(guān)數(shù)據(jù)最終確定合理的限度。 工藝重現(xiàn)性研究 研究的主要目的是考察初步確定的制備工藝的穩(wěn)定性，保證穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)及臨床研究中產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。一般至少需要對(duì)連續(xù)三批樣品的制備過程進(jìn)行考察，詳細(xì)記錄生產(chǎn)過程，如工藝條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)等。 研究數(shù)據(jù)的匯總和積累 制備工藝研究過程提供了豐富的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和信息。通過對(duì)這些數(shù)據(jù)的判讀與分析，對(duì)發(fā)現(xiàn)制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建立相應(yīng)的控制指標(biāo)，保證制劑生產(chǎn)重現(xiàn)性及藥品質(zhì)量的穩(wěn)定有重要意義。這些數(shù)據(jù)為制備工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考與借鑒。 工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原輔料情況（如供貨來源、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）。2）各生產(chǎn)環(huán)節(jié)操作步驟及工藝參數(shù)。3）重要生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)及范圍。4）生產(chǎn)設(shè)備的種類和型號(hào)。5）生產(chǎn)規(guī)模。6）成品檢驗(yàn)報(bào)告。 （三）、工藝放大 制備工藝放大是工藝研究的重要內(nèi)容和必要階段，為實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)搭建了橋梁和紐帶，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)，同時(shí)也是制備工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化的過程。由于實(shí)驗(yàn)室制劑研制設(shè)備、操作條件等與工業(yè)化生產(chǎn)可能無法一致，實(shí)驗(yàn)室建立的制備工藝在工業(yè)化生產(chǎn)中常常會(huì)遇到問題，這是目前國內(nèi)制劑研發(fā)和生產(chǎn)中經(jīng)常碰到的問題，其主要原因就是對(duì)工藝的放大與中試研究不夠。即使對(duì)于普通膠囊劑而言，工藝放大時(shí)也可能會(huì)遇到問題，如工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備不一致，實(shí)驗(yàn)室確定的處方顆粒的流動(dòng)性可能不完全適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的需要，引起致重量差異變大。對(duì)于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究就顯得更為重要。 研究重點(diǎn)主要有兩方面，一是考察生產(chǎn)過程的重點(diǎn)環(huán)節(jié)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件；二是確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法，保證工藝放大后產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。研究中需要注意對(duì)數(shù)據(jù)的詳實(shí)記錄和積累。這樣，可以很容易發(fā)現(xiàn)前期研究建立的制劑生產(chǎn)工藝與工業(yè)化生產(chǎn)工藝之間的差別，包括生產(chǎn)設(shè)備方面（設(shè)計(jì)原理及操作原理）存在的差別。通過對(duì)這些差別進(jìn)行分析，如可能對(duì)制劑性能產(chǎn)生影響，則需要考慮進(jìn)行進(jìn)一步研究。C、包裝材料的選擇 藥品的包裝材料、容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料（以下簡稱內(nèi)包裝）和外包裝。內(nèi)包裝不僅是藥物的承載體，同時(shí)直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。外包裝一般主要起方便運(yùn)輸和物理防護(hù)的作用。 包裝材料對(duì)保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定發(fā)揮作用，包裝材料的選擇注意考慮以下方面：1）包裝材料需有助于保證制劑質(zhì)量在一定時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。對(duì)于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。2）包裝材料需和制劑有良好的相容性，不與制劑發(fā)生不良相互作用。液體或半固體制劑可能出現(xiàn)藥物吸附于內(nèi)包裝表面，或內(nèi)包裝中某些組分浸出到溶液中等問題，引起制劑含量下降或產(chǎn)生安全性方面的問題，對(duì)這些制劑包裝材料的選擇必要時(shí)需進(jìn)行詳細(xì)的研究。由于塑料類包裝材料生產(chǎn)過程中添加的增塑劑在血漿、乳劑中比在水溶液中更容易浸出，血漿制品、乳劑采用這些包裝材料時(shí)需要詳實(shí)的研究資料的支持。3）與制劑生產(chǎn)工藝相適應(yīng)。例如，靜脈注射液等無菌制劑的內(nèi)包裝需滿足熱壓滅菌、射線滅菌等工藝的需要。4）對(duì)于包含定量給藥裝置的內(nèi)包裝，需要保證定量給藥的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。 內(nèi)包裝需從已符合國家藥用包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，并獲得注冊(cè)證的材料中選擇。在選擇內(nèi)包裝時(shí)，可以通過對(duì)同類藥品及其包裝材料進(jìn)行相應(yīng)的文獻(xiàn)調(diào)研，為證明包裝材料選擇的可行性提供依據(jù)，并通過加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)對(duì)藥品和內(nèi)包裝相容性進(jìn)一步進(jìn)行考察。 在某些特殊情況或文獻(xiàn)資料不充分的情況下，需要進(jìn)行藥品與內(nèi)包裝相容性的考察。采用新的包裝材料，或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)行項(xiàng)目外，還需根據(jù)上述包裝材料選擇考慮的因素增加特定考察項(xiàng)目。如藥品有明顯吸濕性的，需要考察選擇的包材的抗水分透過能力。對(duì)輸液及凝膠劑等溶液劑或半固體制劑，需注意考察容器的水蒸汽的透過作用。對(duì)含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對(duì)包裝材料的影響。上述研究結(jié)果為制劑包裝材料的選擇提供了依據(jù)，同時(shí)也為藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否增加特殊的檢查項(xiàng)目提供參考。例如，滴眼液或靜脈輸液等與包裝材料相容性研究結(jié)果顯示包材中可浸出物含量低于公認(rèn)的安全范圍，且長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明這些浸出物水平在貯藏過程中基本恒定，沒有增加，這種情況下可以不再增加對(duì)制劑中可浸出物的檢查和控制。 資料項(xiàng)目10質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：（一）、原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。原料藥的一般研究項(xiàng)目包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。性狀 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性等外觀、色澤、臭、味，結(jié)晶性等為藥物的一般性狀，應(yīng)予以考察，并應(yīng)注意在貯存期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實(shí)描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。 溶解度通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關(guān)的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。 熔點(diǎn)或熔距熔點(diǎn)或熔距是已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥的重要物理常數(shù)之一，熔點(diǎn)或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標(biāo)之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應(yīng)考察其熔點(diǎn)或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結(jié)晶性原料藥一般應(yīng)有明確的熔點(diǎn)，對(duì)熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種應(yīng)同時(shí)采用熱分析方法進(jìn)行比較研究。 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標(biāo)。對(duì)這類藥物，應(yīng)考察其旋光性質(zhì)（采用不同的溶劑），并測(cè)定旋光度或比旋度。 吸收系數(shù)化合物對(duì)光的選擇性吸收及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，也是原料藥質(zhì)量研究的一個(gè)重要項(xiàng)目。藥物的吸收系數(shù)應(yīng)至少用五臺(tái)不同型號(hào)的儀器，按照規(guī)范的方法測(cè)定，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。鑒別原料藥的鑒別試驗(yàn)要采用專屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡便的方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法。 化學(xué)反應(yīng)法化學(xué)反應(yīng)法的主要原理是選擇功能團(tuán)專屬的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行鑒別。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等。