【文章內容簡介】 ，該制劑在完成有關臨床研究和主要穩(wěn)定性試驗后，藥物研發(fā)者可能根據研究結果對制劑處方進行調整，同時對制劑生產工藝也需進行相應的變動。 藥物研發(fā)者需要詳細說明處方調整的情況，并通過詳實的研究結果證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內容進行，如體外比較性研究（如溶出曲線比較）和穩(wěn)定性考察等，必要時需考慮進行有關臨床研究，如生物等效性試驗。 五、制備工藝研究 制備工藝研究包括工藝設計、工藝研究和工藝放大三部分。 （一）、工藝設計 可根據劑型的特點，結合已掌握的藥物理化性質和生物學性質，設計幾種基本合理的制備工藝。如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現象，且晶型對其穩(wěn)定性和/或生物利用度有較大影響的，需要注意研究制粒、研磨等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在制備工藝過程發(fā)生改變。對于原料藥遇濕、熱不穩(wěn)定的，在注意對生產環(huán)境溫度和濕度控制的同時，制備工藝宜盡量避免水分、溫度的影響，如采用干法壓片工藝。工藝設計還需充分考慮與工業(yè)化生產的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產設備在工業(yè)化生產中的可行性，盡量避免制劑研發(fā)與生產過程的嚴重脫節(jié)。（二）、工藝研究 工藝研究和過程控制 建議首先考察工藝各主要環(huán)節(jié)對產品質量的影響，可根據劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目，作為考察指標，根據工藝各環(huán)節(jié)考察指標比較結果分析工藝中的影響制劑質量的關鍵環(huán)節(jié)。如對普通片劑而言，混合、干燥、壓片過程可能對片劑質量產生較大的影響。對于脂質體等新劑型，由于采用了新的生產工藝和生產技術，對其制備工藝需要進行更詳細地的研究。 在初步研究的基礎上，可以開始對制備工藝關鍵環(huán)節(jié)的研究?？梢愿鶕┬图八幬锾攸c選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝環(huán)節(jié)中工藝條件、操作參數、設備型號等改變對制劑質量的影響。根據研究結果，對制備過程中關鍵環(huán)節(jié)建立控制指標，這是保證制劑生產和藥品質量穩(wěn)定的重要方法，也是工藝放大及向工業(yè)化生產過渡的重要參考。指標的制訂宜根據劑型特點及生產工藝進行，如攪拌速度是乳劑制備工藝需要重點控制的項目，而對溶液劑則不是主要考慮內容。指標的波動范圍可根據研究結果初步確定，并隨著對制備工藝研究的深入和完善不斷進行修訂，根據工藝放大和工業(yè)化生產有關數據最終確定合理的限度。 工藝重現性研究 研究的主要目的是考察初步確定的制備工藝的穩(wěn)定性，保證穩(wěn)定性實驗及臨床研究中產品質量的穩(wěn)定。一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄生產過程，如工藝條件、工藝參數、生產設備型號等。 研究數據的匯總和積累 制備工藝研究過程提供了豐富的實驗數據和信息。通過對這些數據的判讀與分析，對發(fā)現制劑生產的關鍵環(huán)節(jié)，建立相應的控制指標，保證制劑生產重現性及藥品質量的穩(wěn)定有重要意義。這些數據為制備工藝放大和工業(yè)化生產提供了參考與借鑒。 工藝研究數據主要包括以下方面：1）使用的原輔料情況（如供貨來源、規(guī)格、質量標準等）。2）各生產環(huán)節(jié)操作步驟及工藝參數。3）重要生產過程的控制指標及范圍。4）生產設備的種類和型號。5）生產規(guī)模。6）成品檢驗報告。 （三）、工藝放大 制備工藝放大是工藝研究的重要內容和必要階段，為實驗室研究和工業(yè)化生產搭建了橋梁和紐帶，是藥品工業(yè)化生產的重要基礎，同時也是制備工藝進一步完善和優(yōu)化的過程。由于實驗室制劑研制設備、操作條件等與工業(yè)化生產可能無法一致，實驗室建立的制備工藝在工業(yè)化生產中常常會遇到問題，這是目前國內制劑研發(fā)和生產中經常碰到的問題，其主要原因就是對工藝的放大與中試研究不夠。即使對于普通膠囊劑而言，工藝放大時也可能會遇到問題，如工業(yè)化生產采用的高速填裝設備與實驗室設備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適應工業(yè)化生產的需要，引起致重量差異變大。對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究就顯得更為重要。 研究重點主要有兩方面，一是考察生產過程的重點環(huán)節(jié)，進一步優(yōu)化工藝條件；二是確定適合工業(yè)化生產的設備和生產方法，保證工藝放大后產品質量保持穩(wěn)定。研究中需要注意對數據的詳實記錄和積累。這樣，可以很容易發(fā)現前期研究建立的制劑生產工藝與工業(yè)化生產工藝之間的差別，包括生產設備方面（設計原理及操作原理）存在的差別。通過對這些差別進行分析，如可能對制劑性能產生影響，則需要考慮進行進一步研究。C、包裝材料的選擇 藥品的包裝材料、容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料（以下簡稱內包裝）和外包裝。內包裝不僅是藥物的承載體，同時直接影響藥品質量的穩(wěn)定。外包裝一般主要起方便運輸和物理防護的作用。 包裝材料對保證藥品質量穩(wěn)定發(fā)揮作用，包裝材料的選擇注意考慮以下方面：1）包裝材料需有助于保證制劑質量在一定時間內保持穩(wěn)定。對于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。2）包裝材料需和制劑有良好的相容性，不與制劑發(fā)生不良相互作用。液體或半固體制劑可能出現藥物吸附于內包裝表面，或內包裝中某些組分浸出到溶液中等問題，引起制劑含量下降或產生安全性方面的問題，對這些制劑包裝材料的選擇必要時需進行詳細的研究。由于塑料類包裝材料生產過程中添加的增塑劑在血漿、乳劑中比在水溶液中更容易浸出，血漿制品、乳劑采用這些包裝材料時需要詳實的研究資料的支持。3）與制劑生產工藝相適應。例如，靜脈注射液等無菌制劑的內包裝需滿足熱壓滅菌、射線滅菌等工藝的需要。4）對于包含定量給藥裝置的內包裝，需要保證定量給藥的準確性和重現性。 內包裝需從已符合國家藥用包裝材料標準，并獲得注冊證的材料中選擇。在選擇內包裝時，可以通過對同類藥品及其包裝材料進行相應的文獻調研，為證明包裝材料選擇的可行性提供依據，并通過加速試驗和長期留樣試驗對藥品和內包裝相容性進一步進行考察。 在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，需要進行藥品與內包裝相容性的考察。采用新的包裝材料，或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除進行穩(wěn)定性實驗需要進行項目外，還需根據上述包裝材料選擇考慮的因素增加特定考察項目。如藥品有明顯吸濕性的，需要考察選擇的包材的抗水分透過能力。對輸液及凝膠劑等溶液劑或半固體制劑，需注意考察容器的水蒸汽的透過作用。對含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對包裝材料的影響。上述研究結果為制劑包裝材料的選擇提供了依據，同時也為藥品質量標準中是否增加特殊的檢查項目提供參考。例如，滴眼液或靜脈輸液等與包裝材料相容性研究結果顯示包材中可浸出物含量低于公認的安全范圍，且長期穩(wěn)定性實驗結果也證明這些浸出物水平在貯藏過程中基本恒定，沒有增加，這種情況下可以不再增加對制劑中可浸出物的檢查和控制。 資料項目10質量研究工作的試驗資料及文獻資料：（一）、原料藥質量研究的一般內容原料藥的質量研究應在確證化學結構或組份的基礎上進行。原料藥的一般研究項目包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。性狀 外觀、色澤、臭、味、結晶性等外觀、色澤、臭、味，結晶性等為藥物的一般性狀，應予以考察，并應注意在貯存期內是否發(fā)生變化，如有變化，應如實描述，如遇光變色、易吸濕、風化、揮發(fā)等情況。 溶解度通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。 熔點或熔距熔點或熔距是已知結構的化學原料藥的重要物理常數之一，熔點或熔距數據是鑒別和檢查該原料藥的純度指標之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應考察其熔點或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結晶性原料藥一般應有明確的熔點，對熔點難以判斷或熔融同時分解的品種應同時采用熱分析方法進行比較研究。 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光學活性化合物固有特性及其純度的指標。對這類藥物，應考察其旋光性質（采用不同的溶劑），并測定旋光度或比旋度。 吸收系數化合物對光的選擇性吸收及其在最大吸收波長處的吸收系數，是該化合物的物理常數之一，也是原料藥質量研究的一個重要項目。藥物的吸收系數應至少用五臺不同型號的儀器，按照規(guī)范的方法測定，并對結果進行統(tǒng)計處理。鑒別原料藥的鑒別試驗要采用專屬性強，靈敏度高、重復性好，操作簡便的方法，常用的方法有化學反應法、色譜法和光譜法。 化學反應法化學反應法的主要原理是選擇功能團專屬的化學反應進行鑒別。包括顯色反應、沉淀反應、鹽類的離子反應等。