【正文】 若數(shù)據(jù)表明測(cè)定結(jié)果變化很小，表明藥品是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計(jì)分析。 （二）包裝材料/容器的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。 藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會(huì)因各種原因而申請(qǐng)對(duì)制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行變更，一般應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢(shì)，并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)價(jià)變更的合理性。 （四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究 藥品在注冊(cè)階段進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，一般并不能夠完全代表實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，具有一定的局限性。2℃、RH60％177。5％條件下同法進(jìn)行。2℃、RH65％177。對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃177。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃177。一般可選擇40℃177。 以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（℃，RH75％177。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。如供試品發(fā)生顯著變化（如制劑含量下降5%），則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個(gè)批號(hào)的樣品。同時(shí)為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。 pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定； 制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 結(jié)晶水發(fā)生變化。（五）顯著變化 穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則試驗(yàn)應(yīng)中止。（四）考察項(xiàng)目 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。 （三）考察時(shí)間點(diǎn) 由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品的質(zhì)量變化。 （二）包裝及放置條件 穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。 穩(wěn)定性研究中，原料藥的供試品量應(yīng)滿足其制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的用量。臨床研究前報(bào)送資料時(shí)提供至少1批樣品的自檢報(bào)告，完成臨床研究后報(bào)送資料時(shí)提供連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告。提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測(cè)定方法和數(shù)據(jù)。 其他：靜脈注射劑，若處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等；眼用制劑處方中加有防腐劑等；口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等處方中加入影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量研究。 pH 值：pH 值是注射劑必須檢查的項(xiàng)目。 雜質(zhì)：制劑在工藝過程與貯藏過程中均應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行考察。（3）對(duì)易溶于水的藥物，在質(zhì)量研究中亦應(yīng)考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。它是評(píng)價(jià)藥品制劑質(zhì)量的一個(gè)內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。（2）其它制劑，標(biāo)示量小于2mg 或主藥含量小于每個(gè)重量2%的品種。如口服片劑、膠囊劑除按制劑通則檢查外，一般還應(yīng)進(jìn)行溶出度、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）等檢查；緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑等應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查；小劑量制劑（主藥含量低）應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查；注射劑應(yīng)進(jìn)行pH 值、顏色（或溶液的顏色）、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）檢查，注射用粉末或凍干品還要檢查干燥失重或水分，大輸液檢查重金屬與不溶性微粒等。鑒別：通常采用靈敏度較高，專屬性較強(qiáng)，操作較簡(jiǎn)便，不受輔料干擾的方法對(duì)制劑進(jìn)行鑒別。性狀：制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色。含量（效價(jià)）測(cè)定凡用理化方法測(cè)定藥品含量的稱為“含量測(cè)定”，凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測(cè)定藥品效價(jià)的稱為“效價(jià)測(cè)定”。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如對(duì)映體雜質(zhì)檢查。質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時(shí)進(jìn)行干燥失重檢查和水分測(cè)定，并將二者的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。具體內(nèi)容可參閱“化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”。對(duì)藥品的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含限定量無害的或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。 一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)檢查包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)取?光譜法的光譜法有紅外吸收光譜法（Infrared Spectroscopy. IR）和紫外可見吸收光譜法（Ultravioletvisible Absorption Spectra. UV）。 化學(xué)反應(yīng)法化學(xué)反應(yīng)法的主要原理是選擇功能團(tuán)專屬的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行鑒別。對(duì)這類藥物，應(yīng)考察其旋光性質(zhì)（采用不同的溶劑），并測(cè)定旋光度或比旋度。 熔點(diǎn)或熔距熔點(diǎn)或熔距是已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥的重要物理常數(shù)之一，熔點(diǎn)或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標(biāo)之一。 資料項(xiàng)目10質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：（一）、原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。對(duì)含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對(duì)包裝材料的影響。 在某些特殊情況或文獻(xiàn)資料不充分的情況下，需要進(jìn)行藥品與內(nèi)包裝相容性的考察。 3）與制劑生產(chǎn)工藝相適應(yīng)。對(duì)于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。內(nèi)包裝不僅是藥物的承載體，同時(shí)直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。這樣，可以很容易發(fā)現(xiàn)前期研究建立的制劑生產(chǎn)工藝與工業(yè)化生產(chǎn)工藝之間的差別，包括生產(chǎn)設(shè)備方面（設(shè)計(jì)原理及操作原理）存在的差別。對(duì)于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究就顯得更為重要。 （三）、工藝放大 3）重要生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)及范圍。這些數(shù)據(jù)為制備工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考與借鑒。一般至少需要對(duì)連續(xù)三批樣品的制備過程進(jìn)行考察，詳細(xì)記錄生產(chǎn)過程，如工藝條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)等。指標(biāo)的制訂宜根據(jù)劑型特點(diǎn)及生產(chǎn)工藝進(jìn)行，如攪拌速度是乳劑制備工藝需要重點(diǎn)控制的項(xiàng)目，而對(duì)溶液劑則不是主要考慮內(nèi)容。 建議首先考察工藝各主要環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點(diǎn)選擇有代表性的檢查項(xiàng)目，作為考察指標(biāo)，根據(jù)工藝各環(huán)節(jié)考察指標(biāo)比較結(jié)果分析工藝中的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)資料明確顯示藥物存在多晶型現(xiàn)象，且晶型對(duì)其穩(wěn)定性和/或生物利用度有較大影響的，需要注意研究制粒、研磨等過程對(duì)藥物晶型的影響，避免藥物晶型在制備工藝過程發(fā)生改變。 五、制備工藝研究 （五）、處方的確定 而對(duì)于緩釋、控釋制劑，透皮給藥制劑等特殊制劑，臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果是處方研究的重要依據(jù)。 上述研究結(jié)果為藥品的正確使用提供了指導(dǎo)，根據(jù)研究結(jié)果可在藥品說明書中明確哪些稀釋液可以與藥品配伍，哪些不得與藥品配伍。 上述影響因素實(shí)驗(yàn)僅是對(duì)制劑處方的一種簡(jiǎn)單篩選，尚不能全面代表所選處方的穩(wěn)定性情況。穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 上述研究應(yīng)盡可能揭示對(duì)藥品處方有顯著性影響或無顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型，輔料的流動(dòng)性、分子量，處方的PH等。 宜根據(jù)劑型的特點(diǎn)，從附表1中選擇影響制劑內(nèi)在質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目，進(jìn)行制劑的基本性能考察。經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)初步確定的處方，為后續(xù)相關(guān)體內(nèi)外研究提供了基礎(chǔ)。同樣，制備工藝的研究亦可采用此思路。但對(duì)于水難溶性藥物而言，可能需要考慮使用助溶劑以改善藥物的溶出，提高生物利用度。 （三）、處方設(shè)計(jì) 了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍是處方前研究工作的一項(xiàng)重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設(shè)計(jì)提供科學(xué)的依據(jù)。例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對(duì)固體制劑的含量均勻性產(chǎn)生影響；而對(duì)于緩釋、控釋制劑中使用的控制藥物釋放的高分子材料，其分子量、粘度變化可能對(duì)藥物釋放行為有較顯著的影響。例如，如果穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以證明在相容性研究中發(fā)現(xiàn)的物理/化學(xué)變化在制劑穩(wěn)定性研究中并未觀察到，且在相容性研究中這種不相容作用形成的雜質(zhì)在穩(wěn)定性研究中也并未檢出等。5%）的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化，同時(shí)觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。藥物研發(fā)者可以通過前期調(diào)研，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。（二）、輔料 輔料選擇的一般原則 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。藥物—藥物相容性研究主要是在復(fù)方制劑研究中需要考慮的問題