【文章內(nèi)容簡介】 嚴重問題?？照{(diào)凈化系統(tǒng)最后調(diào)試時，首先需對系統(tǒng)吹洗。在整個安裝階段，不管安裝單位采用了什么辦法，盡了何種努力，風管系統(tǒng)肯定會被弄臟。為了避免污染房間和設(shè)備，應該在所有的送風口和回風口安裝臨時過濾器。這種措施一則可防止外部的污染物被吸人系統(tǒng)，二則能防止系統(tǒng)中的污染物散發(fā)到房間中。三、設(shè)備的清潔在施工建筑階段，項目進度計劃中總會有一些大型設(shè)備提前安裝的情況，它們暴露在污染的空氣和不良的建筑環(huán)境中。在此情況下，應該建立一個預防和檢查設(shè)備的規(guī)程，規(guī)程的重點在保護機械設(shè)備的同時，還應該闡明如何維護設(shè)備清潔的內(nèi)部條件不遭破壞。確保連接口(如法蘭)封好并有保護措施，確保開口或可穿通設(shè)備保持密封狀態(tài)，確保管嘴的連接處不處于暴露狀態(tài)等，一定會獲得節(jié)省時間和節(jié)約投資的良好效果。此外，應當在設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計、更衣和人員出入口的控制、空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計以及清潔規(guī)程等方面提出明確的清潔要求。做好清潔工作，符合預定的清潔要求，既是項目建設(shè)的需要，也是順利進行確認及驗證的必要條件。只有在項目設(shè)計、建設(shè)及驗證過程中，重視清潔，才能在事實上建好符合GMP要求的廠房。第三節(jié)項目和驗證的協(xié)調(diào)在調(diào)試驗證期間，人力資源的短缺往往會對項目建設(shè)產(chǎn)生重大影口向。系統(tǒng)進行試車、對驗證文件的審核＼制訂／修訂驗證方案和標準操作規(guī)程＼實施安裝確認及運行確認，所有這些都需須能如實反映這個情況，并且能反映出什么是影響進度和工程質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，忽略或遺忘GMP的某個環(huán)節(jié)，有可能造成工程延誤或?qū)е沦|(zhì)量風險的嚴重后果。一般說來，實驗室及檢驗方法的確認要先完成，否則會影響驗證計劃的實施，特別是通用介質(zhì)、微生物＼內(nèi)毒素檢查更應該先行，驗證試驗中如有特殊項目，必要時可委托外單位檢驗。制藥用水系統(tǒng)＼空調(diào)凈化系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備的安裝確認＼運行確認等應按計劃實施，在實際工作中出現(xiàn)問題時，應及時研究對策，及時采取措施，保證工程及驗證的進度。要人員和時間的投入。項目的預算和時間計劃表必如前所述，指定專人從事項目的GMP協(xié)調(diào)是個好辦法。它有利于設(shè)計單位＼施工單位＼建設(shè)單位及主管藥監(jiān)部門之間在GMP問題上的良好溝通(圖1—2)o GMP協(xié)調(diào)員在項目建設(shè)的關(guān)鍵時刻應積極發(fā)揮作用，使項目建設(shè)各單位及其相關(guān)人員按系統(tǒng)工程的要求協(xié)同工作。這種協(xié)調(diào)，當然包括驗證總計劃中規(guī)定的各種文件記錄。應特別注意掌握驗證總計劃中規(guī)定的各種驗證文件的進展情況，項目建設(shè)與驗證文件應當同時協(xié)調(diào)，同步進行。一個成功的項目應當具備硬件符合要求、驗證總計劃聽要求的各種文件齊全的特征。只有這樣，驗證才能為日后常規(guī)生產(chǎn)的質(zhì)量保證奠定基礎(chǔ)，才能順利通過有關(guān)主管部門的驗收及藥監(jiān)部門的GMP認證。第三章 驗證的分類及適用條件在“藥品生產(chǎn)驗證指南”總則中FDA的專家將驗證基本上分為三大類:前驗證(Prospective Validation)、回顧性驗證(Retrospective Validation)和再驗證(Revalidation)。在企業(yè)驗證的實踐中，驗證還存在另一種形式，即同步驗證(Concurrent Validation)。每種類型的驗證活動均有其特定的適用條件。第一節(jié) 前 驗 證前驗證通常指投入使用前必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的滅菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅菌以及無菌過濾應當進行前驗證，因為藥品的無菌不能只靠最終成品無菌檢查的結(jié)果來判斷。對最終滅菌產(chǎn)品而言，我國和世界其他國家的藥典一樣，把成品的染菌率不得超過百萬分之一作為標準；對不能最終滅菌的產(chǎn)品而言，當置信限設(shè)在95％時，產(chǎn)品污染的水平必須控制在千分之一以下。這類工藝過程是否達到設(shè)定的標準，必須通過前驗證——以物理試驗及生物指示劑試驗來驗證。氨基酸以及葡萄糖類輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中采用的配制系統(tǒng)及灌裝系統(tǒng)的在線滅菌程序應當前驗證，因為企業(yè)必須有可靠的手段，在系統(tǒng)出現(xiàn)異常的微生物污染時使污染受控。凍干劑生產(chǎn)用的中小型配制設(shè)備的滅菌，灌裝用具、工作服、手套、過濾器、玻璃瓶，、膠塞的滅菌以及最終可以滅菌產(chǎn)品的滅菌，凍干劑生產(chǎn)相應的無菌灌裝工藝都屬于前驗證的類型。前驗證是這類產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，因此要求在有關(guān)工藝正式投入使用前完成前驗證。新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應采用前驗證的方式，不管新品屬于哪一類劑型。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件，它是一個新品開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。對于一個新品及新工藝來說，應注意采用前驗證方式的一些特殊條件。由于前驗證的目標主要是考察并確認工藝的重現(xiàn)性及可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。因此，前驗證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。從現(xiàn)有資料的審查中應能確信：①配方的設(shè)計、篩選及優(yōu)選確已完成；②中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清；③已有生產(chǎn)工藝方面的詳細技術(shù)資料，包括有文件記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料；④即使是比較簡單的工藝，也必須至少完成了一個批號的試生產(chǎn)。此外，從中試放大至試生產(chǎn)中應無明顯的“數(shù)據(jù)漂移”或“工藝過程的因果關(guān)系發(fā)生畸變”現(xiàn)象。為了使前驗證達到預計的結(jié)果，生產(chǎn)和管理人員在前驗證之前進行必要的培訓是至關(guān)重要的。其實，適當?shù)呐嘤柺菍嵤┣膀炞C的必要條件，因為它是一項技術(shù)性很強的工作。實施前驗證的人員應當清楚地了解所需驗證的工藝及其要求，消除盲目性，否則前驗證就有流于形式的可能。由于沒有將影響質(zhì)量的重要因素列入驗證方案，或在驗證中沒有制訂適當?shù)暮细駱藴?，結(jié)果驗證獲得了一大堆所謂的驗證文件，但最終并沒有起到確立“運行標準”及保證質(zhì)量作用的事例并不少見。第二節(jié) 同步驗證同步驗證系指“在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預計要求的活動”。以水系統(tǒng)的驗證為例，人們很難制造一個原水污染變化的環(huán)境條件來考察水系統(tǒng)的處理能力并根據(jù)原水污染程度來確定系統(tǒng)運行參數(shù)的調(diào)控范圍。又如，泡騰片的生產(chǎn)往往需要低于20％的相對濕度，而相對濕度受外界溫度及濕度的影響，空調(diào)凈化系統(tǒng)是否符合設(shè)定的要求，需要經(jīng)過雨季的考驗。這種條件下，同步驗證成了理性的選擇。如果同步驗證的方式用于某種非無菌制劑生產(chǎn)工藝的驗證，通常有以下先決條件：——有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；——有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好；——對所驗證的產(chǎn)品或工藝過程已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握。在這種情況下，工藝驗證的實際概念即是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，而在試生產(chǎn)性的工藝驗證過程中，可以同時獲得兩方面的結(jié)果：一是合格的產(chǎn)品；二是驗證的結(jié)果，即“工藝重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)。驗證的客觀結(jié)果往往能證實工藝條件的控制達到了預計的要求。專家們對這種驗證方式的應用曾有過爭議，爭議的焦點是在什么條件下可以采用這種驗證方式。在無菌藥品生產(chǎn)工藝中采用這種驗證方式風險太大，口服制劑中一些新品及新工藝也比較復雜，采用這種驗證方式也會存在質(zhì)量的風險。當然，驗證是一個技術(shù)性很強的工作，人員的素質(zhì)及設(shè)備條件將直接影響驗證的結(jié)果和可靠性。什么條件下采用何種驗證方式，企業(yè)須根據(jù)自己的實際情況作出適當?shù)倪x擇。重要的問題是在制訂驗證方案并實施驗證時，應當特別注意這種驗證方式的先決條件，分析主客觀的情況并預計驗證結(jié)果對保證質(zhì)量可靠性的風險程度。第三節(jié) 回顧性驗證當有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，可以采用回顧性驗證的方式進行驗證。同前驗證的幾個批或一個短時間運行獲得的數(shù)據(jù)相比，回顧性驗證所依托的積累的資料比較豐富；從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好?；仡櫺则炞C也應具備若干必要的條件。這些條件包括：——通常需要求有20個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，如回顧性驗證的批次少于20批，應有充分理由并對進行回顧性驗證的有效性作出評價；——檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計分析；——批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件。不難理解，沒有明確的工藝條件下的數(shù)據(jù)是無法用作回顧性驗證的。以最終混合而言，如果沒有設(shè)定轉(zhuǎn)速，沒有記錄最終混合的時間，那么相應批的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計分析。又如，成品的結(jié)果出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒有任何對偏差的調(diào)查及說明，這類缺乏可追溯性的檢驗結(jié)果也不能用作回顧性驗證；——有關(guān)的工藝變量必須是標準化的，并一直處于控制狀態(tài)。如原料標準、生產(chǎn)工藝的潔凈級別、分析方法、微生物控制等。同步驗證、回顧性驗證通常用于非無菌工藝的驗證。一定條件下二者可結(jié)合使用。在移植一個現(xiàn)成的非無菌產(chǎn)品時，如已有一定的生產(chǎn)類似產(chǎn)品的經(jīng)驗，則可以以同步驗證作為起點，支運行一段時間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段。經(jīng)過一個階段的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起來，進行統(tǒng)計及趨勢分析。這些數(shù)據(jù)和資料包括：——批成品檢驗的結(jié)果；——批生產(chǎn)記錄中的各種偏差的說明；——中間控制檢查的結(jié)果；——各種偏差調(diào)查報告，甚至包括產(chǎn)品或中間體不合格的數(shù)據(jù)等。系統(tǒng)的回顧及趨勢分析常常可以揭示工藝運行的“最差條件”，預示可能的“故障”前景?；仡櫺怨に囼炞C還可能導致“再驗證”方案的制訂及實施。回顧性工藝驗證通常不需要預先制訂驗證方案，但需要一個比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計劃，以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn)和質(zhì)量進行回顧性總結(jié)。第四節(jié) 再 驗 證所謂再驗證，系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。根據(jù)再驗證的原因，可以將再驗證分為下述三種類型：①藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證；②發(fā)生變更時的“改變”性再驗證；③每隔一段時間進行的“定期”再驗證。一、強制性再驗證和檢定強制性再驗證／檢定包括下述幾種情況：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗 (WHO GMP指南的要求)；計量器具的強制檢定，包括：計量標準，用于貿(mào)易結(jié)算、監(jiān)測方面并列人國家強制檢定目錄的工作計量器具。安全防護、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測方面并列入國家強制檢定目錄的工作計量器具。此外，一年一次的高效過濾器檢漏也正在成為驗證的必查項目。二、改變性再驗證藥品生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料及管理或操作規(guī)程作某種變更。有些情況下，變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重要的影響，因此，需要進行驗證，這類驗證稱為改變性再驗證。例如：原料、包裝材料質(zhì)量標準的改變或產(chǎn)品包裝形式(如將鋁塑包裝改為瓶裝)的改變；工藝參數(shù)的改變或工藝路線的變更；設(shè)備的改變；生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。上述條件下，應根據(jù)運行和變更情況以及對質(zhì)量影響的大小確定再驗證對象，并對原來的驗證方案進行回顧和修訂，以確定再驗證的范圍、項目及合格標準等。重大變更條件下的再驗證猶如前驗證，不同之處是前者有現(xiàn)成的驗證資料可供參考。三、定期再驗證由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，如無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備、關(guān)鍵潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)等。因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。第四章 驗 證 的 組 織 及 實 施第一節(jié) 驗證職能機構(gòu)及職能組織機構(gòu)是管理的主體。企業(yè)應根據(jù)本企業(yè)的具體情況及驗證的實際需要來確定適當?shù)慕M織機構(gòu)。例如， 可以在質(zhì)量管理部門內(nèi)設(shè)驗證職能管理機構(gòu)負責驗證管理工作， 該機構(gòu)的主管最好由具有儀表、計算機、制藥、微生物學和數(shù)理統(tǒng)計知識， 并有一定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗的人員擔任， 以適應驗證管理工作的特殊需要。如將國有企業(yè)的技術(shù)、質(zhì)檢、計量、工藝開發(fā)合并為QA(質(zhì)量保證部)，那么，驗證就應由QA來主管。主管驗證的專職人員應當是熟悉工藝和設(shè)備的管理人員， 此人應有相當?shù)膶嶋H工作經(jīng)驗。由于驗證是一項經(jīng)常性的工作， 由專管部門及專人管理是必要的?，F(xiàn)在國內(nèi)外已有咨詢公司提供驗證服務， 其作用不可否認，但企業(yè)日常的驗證管理工作不能完全依賴外部資源。驗證專職管理機構(gòu)的職責一般包括：有關(guān)驗證管理及操作規(guī)程的制訂和修訂；變更計劃的審核；日常驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施；日常驗證活動的組織、協(xié)調(diào)；參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證；驗證的文檔管理等。常設(shè)的驗證職能機構(gòu)一般能夠適應驗證日常管理的需要。對于一個全新的制藥工廠或車間，或者一個大型的技改項目，則有大量的驗證工作需在較短時間內(nèi)完成，那么就需要成立一個臨時性驗證組織機構(gòu)，該組織機構(gòu)呈矩陣式結(jié)構(gòu)(見圖l— 3)。驗證委員會由企業(yè)主管副總經(jīng)理、驗證經(jīng)理以及來自質(zhì)量、工程、研究與開發(fā)(R＆D)、生產(chǎn)部門的經(jīng)理組成。驗證委員會主要負責驗證的總體策劃與協(xié)調(diào)、驗證文件的審核批準，并為驗證提供足夠的資源。驗證作為項目的工作內(nèi)容， 項目驗證部設(shè)驗證經(jīng)理。項目驗證部的驗證經(jīng)理以及來自各職能部門的代表組成驗證部， 負責驗證文件的制訂以及驗證活動的協(xié)調(diào)。項目的驗證經(jīng)理在項目驗證過程中起重要作用， 負責掌握驗證進度和所有驗證工作的協(xié)調(diào)。驗證小組承擔驗證項目的具體實施工作， 組長由驗證經(jīng)理指定驗證部的某一成員擔任， 其他組員則來自各職能部門， 主要來自被驗證對象(設(shè)備或系統(tǒng))的使用部門。項目的驗證實際由數(shù)個不同的驗證組共同實施完成， 不同的驗證小組負責不同的子系統(tǒng)或設(shè)備，其基本原則是系統(tǒng)或設(shè)備的接受者(交付常規(guī)生產(chǎn)后的使用者)必須在質(zhì)量管理部門指導下直接參與甚至主管該系統(tǒng)或設(shè)備的前驗證，以便在驗證完成后有足夠的能力來管好和用好設(shè)備。企業(yè)如不設(shè)驗證的專職機構(gòu)，則須明確驗證的日常工作由哪個職能部門主管，哪些部門協(xié)助， 應有適當?shù)墓芾沓绦蜿U明驗證的組織及實施辦法， 以使驗證這一重要的基礎(chǔ)管理工作落到實處。第二節(jié) 前驗證的一般步驟及要點前 驗 證 的 一 般 步 驟 及 要 點 可 用 圖 l－ 4來說明。圖的左邊列出了從設(shè)計到投產(chǎn)過程中企業(yè)應完成驗證不同階段的工作內(nèi)容， 右