【文章內容簡介】 方案的影響，質保部 決定方案的繼續(xù)或終止。 計算，圖表，測量設備的打印輸出，及工作表中未提供的內容要被 匯總 到附表中。測試結果和 化 驗室提供的 檢驗 報告 單要被匯總 到測試數(shù)據表中。 驗證 報告的編寫 當驗證活動結束時，應完成驗證報告。至少包括： －對于驗證前提條件 的確認 。 －驗證方案中規(guī)定的中間過程控制及最終測試中獲得的結果，包括出現(xiàn)的任何失敗的測試或不合格的批次 。 －對所獲得相關結果的 評估以及與接受標準的對比 。 －對于驗證活動中出現(xiàn)的偏差的評估 。 －驗證報告的附件清單 （如 實驗室 檢驗 報告 單 、報表等） 。 最終，要編寫 驗證 報告，交由質保 部審批。 批準驗證方案 后 的 變更 批準方案執(zhí)行后 后，可能會需要 變更 方案 的情況，在這些情況下，方案的批準者要 完善和補充批準方案。 驗證風險評估 驗證程序以生產和其控制過程的研發(fā)作為開始，對于符合 GMP 的工藝、廠房、公用設施、設備 /儀器、 公用 系統(tǒng)和對產品質量有直接影響的系統(tǒng)或操作的工藝失敗風險要進行評估，要準備好風險評估計劃。 確認時的風險評估，要確定確認的范圍、深度和關鍵操作參數(shù)，以及預防性維護計劃，制定相應的降 低風險的措施 。 驗證時的風險評估，要確定關鍵控制點、關鍵工藝參數(shù)。風險評估工作要執(zhí)行 《 公司 質量風險管理規(guī)程》 SMP****。 偏差分析 在任何一個驗證方案中，必須說明對驗證中出現(xiàn)的偏差的處理要求。驗證過程出現(xiàn)偏差均應履行偏差處理，對偏差出現(xiàn)的原因進行調查并找出根源，采取有效的糾正措施及改進措施，評估該偏差對驗證目標的影響。以確保所出現(xiàn)的偏差不會對產品質量造成影響。執(zhí)行公司《偏差處理管理規(guī)程》 SMP***。 驗證證書 由 QA 部門頒發(fā)一個由驗證委員會主任簽發(fā)的驗證證書，以證明對某個項目通 過驗證，存放于項目的檔案中。驗證證書應包括 驗證方案和驗證報告的編號，以及合格 的范圍。 確認和驗證方案及報告的歸檔 所有驗證文件由 QA 文件 管理員保存在 資料室 。 5 工藝說明 （以 ***為例） 工藝流程圖 （附件 7） 工藝步驟 ****的生產工藝過程是由 ****等過程組成。 **** 關鍵工藝 控制點 **** 6 公用設施說明 純化水系統(tǒng) 我公司 純化水 系統(tǒng)由機械過濾器、活性炭過濾器、精密過濾器、一級反滲透裝置、二級反滲透裝置、純水罐、紫外滅菌器、不銹鋼循環(huán)管道組成，設計制水能 力為 4 噸 /小時 ，滿足生產各工序、崗位對純化水的需求。 純化水 系統(tǒng)示意圖： 空調 凈化系統(tǒng) ****和 ****精制工段使用獨立的空調凈化系統(tǒng)控制生產環(huán)境，是 D 級潔凈區(qū)域，該空調系統(tǒng)由空氣處理機組、空氣輸送設備及空氣分布裝置構成。 其中空氣處理系統(tǒng)主要對空氣進行凈化和熱濕處理；空氣輸送設備包括送 /回風機、風管系統(tǒng)調節(jié)閥等，把處理好的空氣按一定要求輸送到各空調房間，并從房間內抽回或排除一定 量的空氣；空氣分布裝置，即各房間內的送回 /風口，其作用為合理組織室內氣流，以保證工作區(qū)內所要求的空氣溫濕度、氣流速度及潔凈度。 ERP 系統(tǒng) 自控系統(tǒng) 7 驗證實施 驗證實施流程圖 純水儲罐 中間水箱 二級反滲透 二級高壓泵 純水泵 各用水點 紫外滅菌燈 一級反滲透 進水電動閥 一級濃水排放 一級增壓泵 二級濃水 原水泵 機械過濾器 活性碳過濾器 精密過濾器 原水箱 板式換熱器 PH 調節(jié)裝置 阻垢劑加注裝置 微孔過濾器 驗證前的準備 校驗 在驗證方案準備階段，應確定使用的驗證用的相關儀器儀表及設備上的儀表是經過校驗的。校驗儀器應根據相關 SOP 進行校驗且可追溯，有校驗記錄。所有校準儀器都要貼上標簽以示校準狀態(tài)。 文件準備 在驗證方案準備階段，應確定 現(xiàn)場 使用的 SOP 是經過 批準生 效 的。 風險評估 應通過風險評估確定驗證工作的范圍和程度，并制定降低風險的措施。降低風險的措施可以是 驗證 中的某項具體 檢測 ，或者增加相應的控制或檢查 項目 等，這些措施的執(zhí)行情況需在后續(xù)的確認活動中進行檢查。 風險管理的過程： 設計確認（ DQ） 設計確認描述了設備中每個系統(tǒng)的 編號、參考資料和專項要求。設備的要求（包括設備規(guī)格、功能、管道 圖）應由相關 責任 人加以確定。設備的 DQ 應通過檢查已有的 供應商報價、用戶的要求、訂單以及供應商的訂單確認來實現(xiàn)。已進行 的工作應 通過檢查清單來證明，該檢查清單應由驗證小組在設計階段（設備規(guī)格 =用戶要求、功能、管道圖）來創(chuàng)建。 安裝確認（ IQ） 安裝確認是根據供應商的說明以及用戶采購說明，對所有已安裝設備進行正式的、步驟 1 步驟 2 步驟 3 步驟 4 步驟 5 進行初期的風險評估并決定系統(tǒng)影響 對產品質量以及數(shù)據的完整性產生影響的功能進行分析、評估和確定 進行功能的風險評估 ， 并對其控制的關鍵參數(shù)（關鍵點）篩選確定 對方法管理進行改善和研討 風險的審核以及管理的監(jiān)控 系統(tǒng)化的檢查。當對所有設備、儀表和設施進行 IQ 時，應有 參考 標準 并且必須通過檢查來確認已安裝的設備符合安裝圖。在 IQ 階段，對 已安裝的設備制定預防性維護措施。新設備 及 預防性維護要求都應該加到預防性維護計劃里。對于生產設備，應制定其清潔程序。 運行確認（ OQ） 在 OQ 期間，應根據 驗證 方案對在 空載 狀態(tài)下對設備 的 功能 指標 進行檢查。 在某些情況下，可以將 OQ 和 IQ 方案合成一個 IOQ；比如，當對現(xiàn)有的、相對簡單的設備和那些可能要搬運的設備進行驗證時。與質量相關的測量儀器當從供應商處無校正確認書時，應在工廠內進行校驗。 在 OQ 期間，為設備和 公用 系統(tǒng)運行、清潔、維護和校驗所起草的標準操作程序都應制定出來。 性能確認（ PQ） 在 PQ 期間，應對設備 的 性能進行至少 3 個 批次 的檢查。 PQ 記錄 要 在關鍵參數(shù)的正常允許范圍內，系統(tǒng)能持續(xù)穩(wěn)定地運行。 在完成 符合要求 的 DQ、 IQ、 OQ 和 PQ 后， 設備 才允許正式批準使用。 生產工藝驗 證（ PV） 一般原則 生產工藝驗證是保證并提供文件化的證據以證明工藝（在規(guī)定的設計參數(shù)范圍內）能夠重復且穩(wěn)定的生產符合 質量 要求 的產 品。工藝驗證應在 凈化 空調系統(tǒng)確認、 純化水系統(tǒng) 確認、設備確認、清潔驗證、檢驗方法驗證、 計算機系統(tǒng)驗證 等都完成的基礎上進行。 應連續(xù)生產 3 批 來驗證 所設計的工藝并證明工藝性能符合預期。每一 步驟 都應計劃好并記錄 。 工藝驗證可能涉及到的驗證類型與選用原則 前驗證 在生產工藝正式投入商業(yè)化生產前必須完成 工藝 驗證。在工藝設計階段，通過將工藝分解為各個步驟 ，根據風險評估所作的驗證。 前驗證 不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方，是考察和確認 生產工藝 有效、可靠及有良好重現(xiàn)性。 同步驗證 同步驗證實際上是在不適合前驗證的情況下的退步選 擇。即在常規(guī)生產過程中進行驗證，可獲得合格產品又可得到驗證結果 。但由于這種驗證方式在一定程度上存在產品 質量的風險，因而應結合實際產品和工藝的特點慎重選用。 適用條件： －由于需求量很小而不常生產的產品，如 “孤兒藥物 ”/每年少于三批的產品 /已驗證的工藝進行周期性驗證 。 －已設計了完善的取樣計劃，對生產工藝條件能充分地監(jiān)控 。 －檢驗方 法已經過驗證，方法的靈敏度及選擇性比較好 。 －對所驗證的產品或工藝過程已有比較成熟的經驗與把握 。 回顧性驗證 當某一生產工藝有較長的生產穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據時，可采用回顧性驗證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據的回顧分析找出工藝受控的文件依據。 回顧性驗證的樣本數(shù)應足夠的大，要求 10－ 30 個連續(xù)批次的樣本，如果有合理的理由，批次可以減少。 適用于成熟的生產工藝，當發(fā)生供應商、操作規(guī)程、檢驗方法、設備等變更時，不可以使用回顧性驗證。 分析方法驗證 只有經過驗證的分析方法， 才可以用于物料 、 產品 的檢驗 。 分析方法的驗證必須建立在實驗室分析設備均已驗證 (IQ 及 OQ)合格的基礎上。分析方法驗證執(zhí)行《中國藥典》 20xx 年版附錄 XIX。 清潔驗證 清潔驗證是為確保設備清洗規(guī)程能持續(xù)有效的去除生產設備的產品殘留，清洗劑，微生物 。 計算 化學殘留 限度的格式在相關的 SOP 中有描述，主要因素 有 ： －產品的最小藥物活性劑量。 －最大日 治療 劑量。 －與產品接觸的設備 內 表面。 －最小批產量。 －可接受 限度是從 兩 種不同計算 標準 中得出的最低值。 再驗證 藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要 求的強制性再驗證 ， 至少包括下述幾種情況： －高效過濾器檢漏 A/B 級區(qū) 2 次 /年， C/D 級區(qū) 1 次 /年（藥品 GMP 指南 廠房設施與設備要求） －計量器具強制檢定，一年一次。 －壓力容器的檢定一年一次 。 實際運行當中，需要對