【文章內(nèi)容簡介】 方案的影響，質(zhì)保部 決定方案的繼續(xù)或終止。 計算，圖表，測量設備的打印輸出，及工作表中未提供的內(nèi)容要被 匯總 到附表中。測試結果和 化 驗室提供的 檢驗 報告 單要被匯總 到測試數(shù)據(jù)表中。 驗證 報告的編寫 當驗證活動結束時，應完成驗證報告。至少包括： －對于驗證前提條件 的確認 。 －驗證方案中規(guī)定的中間過程控制及最終測試中獲得的結果，包括出現(xiàn)的任何失敗的測試或不合格的批次 。 －對所獲得相關結果的 評估以及與接受標準的對比 。 －對于驗證活動中出現(xiàn)的偏差的評估 。 －驗證報告的附件清單 （如 實驗室 檢驗 報告 單 、報表等） 。 最終，要編寫 驗證 報告，交由質(zhì)保 部審批。 批準驗證方案 后 的 變更 批準方案執(zhí)行后 后，可能會需要 變更 方案 的情況，在這些情況下，方案的批準者要 完善和補充批準方案。 驗證風險評估 驗證程序以生產(chǎn)和其控制過程的研發(fā)作為開始，對于符合 GMP 的工藝、廠房、公用設施、設備 /儀器、 公用 系統(tǒng)和對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的系統(tǒng)或操作的工藝失敗風險要進行評估，要準備好風險評估計劃。 確認時的風險評估，要確定確認的范圍、深度和關鍵操作參數(shù)，以及預防性維護計劃，制定相應的降 低風險的措施 。 驗證時的風險評估，要確定關鍵控制點、關鍵工藝參數(shù)。風險評估工作要執(zhí)行 《 公司 質(zhì)量風險管理規(guī)程》 SMP****。 偏差分析 在任何一個驗證方案中，必須說明對驗證中出現(xiàn)的偏差的處理要求。驗證過程出現(xiàn)偏差均應履行偏差處理，對偏差出現(xiàn)的原因進行調(diào)查并找出根源，采取有效的糾正措施及改進措施，評估該偏差對驗證目標的影響。以確保所出現(xiàn)的偏差不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。執(zhí)行公司《偏差處理管理規(guī)程》 SMP***。 驗證證書 由 QA 部門頒發(fā)一個由驗證委員會主任簽發(fā)的驗證證書，以證明對某個項目通 過驗證，存放于項目的檔案中。驗證證書應包括 驗證方案和驗證報告的編號，以及合格 的范圍。 確認和驗證方案及報告的歸檔 所有驗證文件由 QA 文件 管理員保存在 資料室 。 5 工藝說明 （以 ***為例） 工藝流程圖 （附件 7） 工藝步驟 ****的生產(chǎn)工藝過程是由 ****等過程組成。 **** 關鍵工藝 控制點 **** 6 公用設施說明 純化水系統(tǒng) 我公司 純化水 系統(tǒng)由機械過濾器、活性炭過濾器、精密過濾器、一級反滲透裝置、二級反滲透裝置、純水罐、紫外滅菌器、不銹鋼循環(huán)管道組成，設計制水能 力為 4 噸 /小時 ，滿足生產(chǎn)各工序、崗位對純化水的需求。 純化水 系統(tǒng)示意圖： 空調(diào) 凈化系統(tǒng) ****和 ****精制工段使用獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)控制生產(chǎn)環(huán)境，是 D 級潔凈區(qū)域，該空調(diào)系統(tǒng)由空氣處理機組、空氣輸送設備及空氣分布裝置構成。 其中空氣處理系統(tǒng)主要對空氣進行凈化和熱濕處理；空氣輸送設備包括送 /回風機、風管系統(tǒng)調(diào)節(jié)閥等，把處理好的空氣按一定要求輸送到各空調(diào)房間，并從房間內(nèi)抽回或排除一定 量的空氣；空氣分布裝置，即各房間內(nèi)的送回 /風口，其作用為合理組織室內(nèi)氣流，以保證工作區(qū)內(nèi)所要求的空氣溫濕度、氣流速度及潔凈度。 ERP 系統(tǒng) 自控系統(tǒng) 7 驗證實施 驗證實施流程圖 純水儲罐 中間水箱 二級反滲透 二級高壓泵 純水泵 各用水點 紫外滅菌燈 一級反滲透 進水電動閥 一級濃水排放 一級增壓泵 二級濃水 原水泵 機械過濾器 活性碳過濾器 精密過濾器 原水箱 板式換熱器 PH 調(diào)節(jié)裝置 阻垢劑加注裝置 微孔過濾器 驗證前的準備 校驗 在驗證方案準備階段，應確定使用的驗證用的相關儀器儀表及設備上的儀表是經(jīng)過校驗的。校驗儀器應根據(jù)相關 SOP 進行校驗且可追溯，有校驗記錄。所有校準儀器都要貼上標簽以示校準狀態(tài)。 文件準備 在驗證方案準備階段，應確定 現(xiàn)場 使用的 SOP 是經(jīng)過 批準生 效 的。 風險評估 應通過風險評估確定驗證工作的范圍和程度，并制定降低風險的措施。降低風險的措施可以是 驗證 中的某項具體 檢測 ，或者增加相應的控制或檢查 項目 等，這些措施的執(zhí)行情況需在后續(xù)的確認活動中進行檢查。 風險管理的過程： 設計確認（ DQ） 設計確認描述了設備中每個系統(tǒng)的 編號、參考資料和專項要求。設備的要求（包括設備規(guī)格、功能、管道 圖）應由相關 責任 人加以確定。設備的 DQ 應通過檢查已有的 供應商報價、用戶的要求、訂單以及供應商的訂單確認來實現(xiàn)。已進行 的工作應 通過檢查清單來證明，該檢查清單應由驗證小組在設計階段（設備規(guī)格 =用戶要求、功能、管道圖）來創(chuàng)建。 安裝確認（ IQ） 安裝確認是根據(jù)供應商的說明以及用戶采購說明，對所有已安裝設備進行正式的、步驟 1 步驟 2 步驟 3 步驟 4 步驟 5 進行初期的風險評估并決定系統(tǒng)影響 對產(chǎn)品質(zhì)量以及數(shù)據(jù)的完整性產(chǎn)生影響的功能進行分析、評估和確定 進行功能的風險評估 ， 并對其控制的關鍵參數(shù)（關鍵點）篩選確定 對方法管理進行改善和研討 風險的審核以及管理的監(jiān)控 系統(tǒng)化的檢查。當對所有設備、儀表和設施進行 IQ 時，應有 參考 標準 并且必須通過檢查來確認已安裝的設備符合安裝圖。在 IQ 階段，對 已安裝的設備制定預防性維護措施。新設備 及 預防性維護要求都應該加到預防性維護計劃里。對于生產(chǎn)設備，應制定其清潔程序。 運行確認（ OQ） 在 OQ 期間，應根據(jù) 驗證 方案對在 空載 狀態(tài)下對設備 的 功能 指標 進行檢查。 在某些情況下，可以將 OQ 和 IQ 方案合成一個 IOQ；比如，當對現(xiàn)有的、相對簡單的設備和那些可能要搬運的設備進行驗證時。與質(zhì)量相關的測量儀器當從供應商處無校正確認書時，應在工廠內(nèi)進行校驗。 在 OQ 期間，為設備和 公用 系統(tǒng)運行、清潔、維護和校驗所起草的標準操作程序都應制定出來。 性能確認（ PQ） 在 PQ 期間，應對設備 的 性能進行至少 3 個 批次 的檢查。 PQ 記錄 要 在關鍵參數(shù)的正常允許范圍內(nèi)，系統(tǒng)能持續(xù)穩(wěn)定地運行。 在完成 符合要求 的 DQ、 IQ、 OQ 和 PQ 后， 設備 才允許正式批準使用。 生產(chǎn)工藝驗 證（ PV） 一般原則 生產(chǎn)工藝驗證是保證并提供文件化的證據(jù)以證明工藝（在規(guī)定的設計參數(shù)范圍內(nèi)）能夠重復且穩(wěn)定的生產(chǎn)符合 質(zhì)量 要求 的產(chǎn) 品。工藝驗證應在 凈化 空調(diào)系統(tǒng)確認、 純化水系統(tǒng) 確認、設備確認、清潔驗證、檢驗方法驗證、 計算機系統(tǒng)驗證 等都完成的基礎上進行。 應連續(xù)生產(chǎn) 3 批 來驗證 所設計的工藝并證明工藝性能符合預期。每一 步驟 都應計劃好并記錄 。 工藝驗證可能涉及到的驗證類型與選用原則 前驗證 在生產(chǎn)工藝正式投入商業(yè)化生產(chǎn)前必須完成 工藝 驗證。在工藝設計階段，通過將工藝分解為各個步驟 ，根據(jù)風險評估所作的驗證。 前驗證 不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方，是考察和確認 生產(chǎn)工藝 有效、可靠及有良好重現(xiàn)性。 同步驗證 同步驗證實際上是在不適合前驗證的情況下的退步選 擇。即在常規(guī)生產(chǎn)過程中進行驗證，可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗證結果 。但由于這種驗證方式在一定程度上存在產(chǎn)品 質(zhì)量的風險，因而應結合實際產(chǎn)品和工藝的特點慎重選用。 適用條件： －由于需求量很小而不常生產(chǎn)的產(chǎn)品，如 “孤兒藥物 ”/每年少于三批的產(chǎn)品 /已驗證的工藝進行周期性驗證 。 －已設計了完善的取樣計劃，對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控 。 －檢驗方 法已經(jīng)過驗證，方法的靈敏度及選擇性比較好 。 －對所驗證的產(chǎn)品或工藝過程已有比較成熟的經(jīng)驗與把握 。 回顧性驗證 當某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時，可采用回顧性驗證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝受控的文件依據(jù)。 回顧性驗證的樣本數(shù)應足夠的大，要求 10－ 30 個連續(xù)批次的樣本，如果有合理的理由，批次可以減少。 適用于成熟的生產(chǎn)工藝，當發(fā)生供應商、操作規(guī)程、檢驗方法、設備等變更時，不可以使用回顧性驗證。 分析方法驗證 只有經(jīng)過驗證的分析方法， 才可以用于物料 、 產(chǎn)品 的檢驗 。 分析方法的驗證必須建立在實驗室分析設備均已驗證 (IQ 及 OQ)合格的基礎上。分析方法驗證執(zhí)行《中國藥典》 20xx 年版附錄 XIX。 清潔驗證 清潔驗證是為確保設備清洗規(guī)程能持續(xù)有效的去除生產(chǎn)設備的產(chǎn)品殘留，清洗劑，微生物 。 計算 化學殘留 限度的格式在相關的 SOP 中有描述，主要因素 有 ： －產(chǎn)品的最小藥物活性劑量。 －最大日 治療 劑量。 －與產(chǎn)品接觸的設備 內(nèi) 表面。 －最小批產(chǎn)量。 －可接受 限度是從 兩 種不同計算 標準 中得出的最低值。 再驗證 藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要 求的強制性再驗證 ， 至少包括下述幾種情況： －高效過濾器檢漏 A/B 級區(qū) 2 次 /年， C/D 級區(qū) 1 次 /年（藥品 GMP 指南 廠房設施與設備要求） －計量器具強制檢定，一年一次。 －壓力容器的檢定一年一次 。 實際運行當中，需要對