【文章內(nèi)容簡介】 方案的影響，質(zhì)保部 決定方案的繼續(xù)或終止。 計(jì)算，圖表，測量設(shè)備的打印輸出，及工作表中未提供的內(nèi)容要被 匯總 到附表中。測試結(jié)果和 化 驗(yàn)室提供的 檢驗(yàn) 報(bào)告 單要被匯總 到測試數(shù)據(jù)表中。 驗(yàn)證 報(bào)告的編寫 當(dāng)驗(yàn)證活動(dòng)結(jié)束時(shí)，應(yīng)完成驗(yàn)證報(bào)告。至少包括： －對于驗(yàn)證前提條件 的確認(rèn) 。 －驗(yàn)證方案中規(guī)定的中間過程控制及最終測試中獲得的結(jié)果，包括出現(xiàn)的任何失敗的測試或不合格的批次 。 －對所獲得相關(guān)結(jié)果的 評估以及與接受標(biāo)準(zhǔn)的對比 。 －對于驗(yàn)證活動(dòng)中出現(xiàn)的偏差的評估 。 －驗(yàn)證報(bào)告的附件清單 （如 實(shí)驗(yàn)室 檢驗(yàn) 報(bào)告 單 、報(bào)表等） 。 最終，要編寫 驗(yàn)證 報(bào)告，交由質(zhì)保 部審批。 批準(zhǔn)驗(yàn)證方案 后 的 變更 批準(zhǔn)方案執(zhí)行后 后，可能會(huì)需要 變更 方案 的情況，在這些情況下，方案的批準(zhǔn)者要 完善和補(bǔ)充批準(zhǔn)方案。 驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估 驗(yàn)證程序以生產(chǎn)和其控制過程的研發(fā)作為開始，對于符合 GMP 的工藝、廠房、公用設(shè)施、設(shè)備 /儀器、 公用 系統(tǒng)和對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的系統(tǒng)或操作的工藝失敗風(fēng)險(xiǎn)要進(jìn)行評估，要準(zhǔn)備好風(fēng)險(xiǎn)評估計(jì)劃。 確認(rèn)時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)評估，要確定確認(rèn)的范圍、深度和關(guān)鍵操作參數(shù)，以及預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃，制定相應(yīng)的降 低風(fēng)險(xiǎn)的措施 。 驗(yàn)證時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)評估，要確定關(guān)鍵控制點(diǎn)、關(guān)鍵工藝參數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)評估工作要執(zhí)行 《 公司 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程》 SMP****。 偏差分析 在任何一個(gè)驗(yàn)證方案中，必須說明對驗(yàn)證中出現(xiàn)的偏差的處理要求。驗(yàn)證過程出現(xiàn)偏差均應(yīng)履行偏差處理，對偏差出現(xiàn)的原因進(jìn)行調(diào)查并找出根源，采取有效的糾正措施及改進(jìn)措施，評估該偏差對驗(yàn)證目標(biāo)的影響。以確保所出現(xiàn)的偏差不會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。執(zhí)行公司《偏差處理管理規(guī)程》 SMP***。 驗(yàn)證證書 由 QA 部門頒發(fā)一個(gè)由驗(yàn)證委員會(huì)主任簽發(fā)的驗(yàn)證證書，以證明對某個(gè)項(xiàng)目通 過驗(yàn)證，存放于項(xiàng)目的檔案中。驗(yàn)證證書應(yīng)包括 驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的編號，以及合格 的范圍。 確認(rèn)和驗(yàn)證方案及報(bào)告的歸檔 所有驗(yàn)證文件由 QA 文件 管理員保存在 資料室 。 5 工藝說明 （以 ***為例） 工藝流程圖 （附件 7） 工藝步驟 ****的生產(chǎn)工藝過程是由 ****等過程組成。 **** 關(guān)鍵工藝 控制點(diǎn) **** 6 公用設(shè)施說明 純化水系統(tǒng) 我公司 純化水 系統(tǒng)由機(jī)械過濾器、活性炭過濾器、精密過濾器、一級反滲透裝置、二級反滲透裝置、純水罐、紫外滅菌器、不銹鋼循環(huán)管道組成，設(shè)計(jì)制水能 力為 4 噸 /小時(shí) ，滿足生產(chǎn)各工序、崗位對純化水的需求。 純化水 系統(tǒng)示意圖： 空調(diào) 凈化系統(tǒng) ****和 ****精制工段使用獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)控制生產(chǎn)環(huán)境，是 D 級潔凈區(qū)域，該空調(diào)系統(tǒng)由空氣處理機(jī)組、空氣輸送設(shè)備及空氣分布裝置構(gòu)成。 其中空氣處理系統(tǒng)主要對空氣進(jìn)行凈化和熱濕處理；空氣輸送設(shè)備包括送 /回風(fēng)機(jī)、風(fēng)管系統(tǒng)調(diào)節(jié)閥等，把處理好的空氣按一定要求輸送到各空調(diào)房間，并從房間內(nèi)抽回或排除一定 量的空氣；空氣分布裝置，即各房間內(nèi)的送回 /風(fēng)口，其作用為合理組織室內(nèi)氣流，以保證工作區(qū)內(nèi)所要求的空氣溫濕度、氣流速度及潔凈度。 ERP 系統(tǒng) 自控系統(tǒng) 7 驗(yàn)證實(shí)施 驗(yàn)證實(shí)施流程圖 純水儲(chǔ)罐 中間水箱 二級反滲透 二級高壓泵 純水泵 各用水點(diǎn) 紫外滅菌燈 一級反滲透 進(jìn)水電動(dòng)閥 一級濃水排放 一級增壓泵 二級濃水 原水泵 機(jī)械過濾器 活性碳過濾器 精密過濾器 原水箱 板式換熱器 PH 調(diào)節(jié)裝置 阻垢劑加注裝置 微孔過濾器 驗(yàn)證前的準(zhǔn)備 校驗(yàn) 在驗(yàn)證方案準(zhǔn)備階段，應(yīng)確定使用的驗(yàn)證用的相關(guān)儀器儀表及設(shè)備上的儀表是經(jīng)過校驗(yàn)的。校驗(yàn)儀器應(yīng)根據(jù)相關(guān) SOP 進(jìn)行校驗(yàn)且可追溯，有校驗(yàn)記錄。所有校準(zhǔn)儀器都要貼上標(biāo)簽以示校準(zhǔn)狀態(tài)。 文件準(zhǔn)備 在驗(yàn)證方案準(zhǔn)備階段，應(yīng)確定 現(xiàn)場 使用的 SOP 是經(jīng)過 批準(zhǔn)生 效 的。 風(fēng)險(xiǎn)評估 應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估確定驗(yàn)證工作的范圍和程度，并制定降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低風(fēng)險(xiǎn)的措施可以是 驗(yàn)證 中的某項(xiàng)具體 檢測 ，或者增加相應(yīng)的控制或檢查 項(xiàng)目 等，這些措施的執(zhí)行情況需在后續(xù)的確認(rèn)活動(dòng)中進(jìn)行檢查。 風(fēng)險(xiǎn)管理的過程： 設(shè)計(jì)確認(rèn)（ DQ） 設(shè)計(jì)確認(rèn)描述了設(shè)備中每個(gè)系統(tǒng)的 編號、參考資料和專項(xiàng)要求。設(shè)備的要求（包括設(shè)備規(guī)格、功能、管道 圖）應(yīng)由相關(guān) 責(zé)任 人加以確定。設(shè)備的 DQ 應(yīng)通過檢查已有的 供應(yīng)商報(bào)價(jià)、用戶的要求、訂單以及供應(yīng)商的訂單確認(rèn)來實(shí)現(xiàn)。已進(jìn)行 的工作應(yīng) 通過檢查清單來證明，該檢查清單應(yīng)由驗(yàn)證小組在設(shè)計(jì)階段（設(shè)備規(guī)格 =用戶要求、功能、管道圖）來創(chuàng)建。 安裝確認(rèn)（ IQ） 安裝確認(rèn)是根據(jù)供應(yīng)商的說明以及用戶采購說明，對所有已安裝設(shè)備進(jìn)行正式的、步驟 1 步驟 2 步驟 3 步驟 4 步驟 5 進(jìn)行初期的風(fēng)險(xiǎn)評估并決定系統(tǒng)影響 對產(chǎn)品質(zhì)量以及數(shù)據(jù)的完整性產(chǎn)生影響的功能進(jìn)行分析、評估和確定 進(jìn)行功能的風(fēng)險(xiǎn)評估 ， 并對其控制的關(guān)鍵參數(shù)（關(guān)鍵點(diǎn)）篩選確定 對方法管理進(jìn)行改善和研討 風(fēng)險(xiǎn)的審核以及管理的監(jiān)控 系統(tǒng)化的檢查。當(dāng)對所有設(shè)備、儀表和設(shè)施進(jìn)行 IQ 時(shí)，應(yīng)有 參考 標(biāo)準(zhǔn) 并且必須通過檢查來確認(rèn)已安裝的設(shè)備符合安裝圖。在 IQ 階段，對 已安裝的設(shè)備制定預(yù)防性維護(hù)措施。新設(shè)備 及 預(yù)防性維護(hù)要求都應(yīng)該加到預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃里。對于生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)制定其清潔程序。 運(yùn)行確認(rèn)（ OQ） 在 OQ 期間，應(yīng)根據(jù) 驗(yàn)證 方案對在 空載 狀態(tài)下對設(shè)備 的 功能 指標(biāo) 進(jìn)行檢查。 在某些情況下，可以將 OQ 和 IQ 方案合成一個(gè) IOQ；比如，當(dāng)對現(xiàn)有的、相對簡單的設(shè)備和那些可能要搬運(yùn)的設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)。與質(zhì)量相關(guān)的測量儀器當(dāng)從供應(yīng)商處無校正確認(rèn)書時(shí)，應(yīng)在工廠內(nèi)進(jìn)行校驗(yàn)。 在 OQ 期間，為設(shè)備和 公用 系統(tǒng)運(yùn)行、清潔、維護(hù)和校驗(yàn)所起草的標(biāo)準(zhǔn)操作程序都應(yīng)制定出來。 性能確認(rèn)（ PQ） 在 PQ 期間，應(yīng)對設(shè)備 的 性能進(jìn)行至少 3 個(gè) 批次 的檢查。 PQ 記錄 要 在關(guān)鍵參數(shù)的正常允許范圍內(nèi)，系統(tǒng)能持續(xù)穩(wěn)定地運(yùn)行。 在完成 符合要求 的 DQ、 IQ、 OQ 和 PQ 后， 設(shè)備 才允許正式批準(zhǔn)使用。 生產(chǎn)工藝驗(yàn) 證（ PV） 一般原則 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證是保證并提供文件化的證據(jù)以證明工藝（在規(guī)定的設(shè)計(jì)參數(shù)范圍內(nèi)）能夠重復(fù)且穩(wěn)定的生產(chǎn)符合 質(zhì)量 要求 的產(chǎn) 品。工藝驗(yàn)證應(yīng)在 凈化 空調(diào)系統(tǒng)確認(rèn)、 純化水系統(tǒng) 確認(rèn)、設(shè)備確認(rèn)、清潔驗(yàn)證、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證、 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證 等都完成的基礎(chǔ)上進(jìn)行。 應(yīng)連續(xù)生產(chǎn) 3 批 來驗(yàn)證 所設(shè)計(jì)的工藝并證明工藝性能符合預(yù)期。每一 步驟 都應(yīng)計(jì)劃好并記錄 。 工藝驗(yàn)證可能涉及到的驗(yàn)證類型與選用原則 前驗(yàn)證 在生產(chǎn)工藝正式投入商業(yè)化生產(chǎn)前必須完成 工藝 驗(yàn)證。在工藝設(shè)計(jì)階段，通過將工藝分解為各個(gè)步驟 ，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估所作的驗(yàn)證。 前驗(yàn)證 不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方，是考察和確認(rèn) 生產(chǎn)工藝 有效、可靠及有良好重現(xiàn)性。 同步驗(yàn)證 同步驗(yàn)證實(shí)際上是在不適合前驗(yàn)證的情況下的退步選 擇。即在常規(guī)生產(chǎn)過程中進(jìn)行驗(yàn)證，可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗(yàn)證結(jié)果 。但由于這種驗(yàn)證方式在一定程度上存在產(chǎn)品 質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，因而應(yīng)結(jié)合實(shí)際產(chǎn)品和工藝的特點(diǎn)慎重選用。 適用條件： －由于需求量很小而不常生產(chǎn)的產(chǎn)品，如 “孤兒藥物 ”/每年少于三批的產(chǎn)品 /已驗(yàn)證的工藝進(jìn)行周期性驗(yàn)證 。 －已設(shè)計(jì)了完善的取樣計(jì)劃，對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控 。 －檢驗(yàn)方 法已經(jīng)過驗(yàn)證，方法的靈敏度及選擇性比較好 。 －對所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝過程已有比較成熟的經(jīng)驗(yàn)與把握 。 回顧性驗(yàn)證 當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時(shí)，可采用回顧性驗(yàn)證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝受控的文件依據(jù)。 回顧性驗(yàn)證的樣本數(shù)應(yīng)足夠的大，要求 10－ 30 個(gè)連續(xù)批次的樣本，如果有合理的理由，批次可以減少。 適用于成熟的生產(chǎn)工藝，當(dāng)發(fā)生供應(yīng)商、操作規(guī)程、檢驗(yàn)方法、設(shè)備等變更時(shí)，不可以使用回顧性驗(yàn)證。 分析方法驗(yàn)證 只有經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法， 才可以用于物料 、 產(chǎn)品 的檢驗(yàn) 。 分析方法的驗(yàn)證必須建立在實(shí)驗(yàn)室分析設(shè)備均已驗(yàn)證 (IQ 及 OQ)合格的基礎(chǔ)上。分析方法驗(yàn)證執(zhí)行《中國藥典》 20xx 年版附錄 XIX。 清潔驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證是為確保設(shè)備清洗規(guī)程能持續(xù)有效的去除生產(chǎn)設(shè)備的產(chǎn)品殘留，清洗劑，微生物 。 計(jì)算 化學(xué)殘留 限度的格式在相關(guān)的 SOP 中有描述，主要因素 有 ： －產(chǎn)品的最小藥物活性劑量。 －最大日 治療 劑量。 －與產(chǎn)品接觸的設(shè)備 內(nèi) 表面。 －最小批產(chǎn)量。 －可接受 限度是從 兩 種不同計(jì)算 標(biāo)準(zhǔn) 中得出的最低值。 再驗(yàn)證 藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要 求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證 ， 至少包括下述幾種情況： －高效過濾器檢漏 A/B 級區(qū) 2 次 /年， C/D 級區(qū) 1 次 /年（藥品 GMP 指南 廠房設(shè)施與設(shè)備要求） －計(jì)量器具強(qiáng)制檢定，一年一次。 －壓力容器的檢定一年一次 。 實(shí)際運(yùn)行當(dāng)中，需要對