【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 以溶解 10 克以上的 C）反應(yīng)還有一個(gè)已知的雜質(zhì) D（在乙醇中不溶，一毫升乙醇只能溶解 克 D，但是 D 在丙酮中可以微溶，一毫升丙酮可以溶解 克的 D）。反應(yīng)中使用 300 公斤的 A，加上 240 公斤的 B，反應(yīng)用的溶劑乙醇大約 1000 升。得到 530 公斤的 C，和大約 10 公斤的 D。一般來說每批反應(yīng)會(huì)投入過量的 A，大概 330 公斤，所以最后混合物中還有殘留的 A 大約 30 公斤。這是這個(gè)反應(yīng)的簡(jiǎn)單描述和背景介紹。我們先假設(shè)這個(gè)反應(yīng)罐（2000 升的塘玻璃罐，假設(shè)表面積達(dá)到 平方米）是專用于這一步反應(yīng)的，那么我們來看看怎么回答之前的那些問題：Why? 為什么要做清洗操作？我們?yōu)槭裁匆M(jìn)行清洗呢？如果我們不對(duì)這個(gè)罐進(jìn)行清洗，反應(yīng)后，殘留在系統(tǒng)中的物質(zhì)就有：A,B,C,D,和乙醇，這些物質(zhì)對(duì)于后續(xù)批號(hào)的反應(yīng)（因?yàn)槭菍Ｓ?，就做這一步反應(yīng)）來說，都是潛在的污染物?？紤]到反應(yīng)中使用的溶媒介質(zhì)是有機(jī)溶媒（乙醇）。所以首先可以排除考慮微生物的污染可能（因?yàn)槲⑸锊粫?huì)再這個(gè)系統(tǒng)中生存。一般只有存在水的系統(tǒng)才考慮微生物的污染可能性）。你看看，A可能殘留的是最大量為 330300=30 公斤，C,D由于在乙醇中的溶解度很低，基本上都會(huì)析出固體，而被轉(zhuǎn)移出去。這樣會(huì)有在容器壁上殘留的可能。B由于用量低，且極易溶解于反應(yīng)液中，而且不是過量的物質(zhì)，即便有少量殘留，肯定也就在反應(yīng)后殘留的母液中去了，可以不考慮了。對(duì)于下一個(gè)批號(hào)（02批）的生產(chǎn)來說，這些殘留的 A，C，D就是主要的污染物?？紤]到母液 1000 升，可以溶解至少 10000 公斤的 A 或 B，殘留的 30 公斤 A，基本上也都會(huì)溶解在母液系統(tǒng)中去了，所以可以排除 A 的殘留可能性。就只需要考慮 C 和 D 了。由于 C 是易溶解于丙酮的，所以即便 530 公斤的 C 都?xì)埩粝聛恚疃嘈枰?53 升的丙酮就可以完全溶解了。D如果全部殘留，10公斤的 D 需要的丙酮大概是 100 升。比較這 兩個(gè)物質(zhì)在丙酮的溶解性質(zhì)，我們知道至少需要 153 升丙酮才可以全部溶解 530 公斤的C 和 10 公斤的 D。但是邏輯上分析，不可能有這么多的 C 和 D 殘留（否則就不要生產(chǎn)了,都被殘留下來污染下一批的生產(chǎn)了）。我們假設(shè)由于轉(zhuǎn)運(yùn)和操作的不方便，殘留的物質(zhì)占全部物質(zhì)的 10%，那么實(shí)際上就殘留了 53 公斤的 C 和 1 公斤 D，那么只需要 升的丙酮就可以完全清洗設(shè)備了。但是常識(shí)也告訴我們，對(duì)于一個(gè)表面積 10。5平米的設(shè)備來說，一個(gè) 2000L 的大罐， 升的溶劑量連反應(yīng)罐的底部才勉強(qiáng)可以覆蓋怎么可能去洗滌呢？所以，我們還是會(huì)選擇反應(yīng)罐 1/51/3 的量的溶劑去洗滌,也就是最少 400升的丙酮。我們可以發(fā)現(xiàn)這樣的話。400升的丙酮基本可以完全洗滌干凈殘留的東西了。到現(xiàn)在我們其實(shí)還沒有回答為什么要清洗。其實(shí)你想如果我們不清洗，最直接的后果就是殘留的 53 公斤的 C 和 1 公斤的 D 會(huì)留到下個(gè)批號(hào) 530 公斤的 C（02批）中去。我們?yōu)榱私档瓦@樣的高達(dá) 10%的上個(gè)批號(hào)的殘留，所以我們必須去清洗。如果這個(gè)真的就是一個(gè)專用設(shè)備，你想，如果我們選用了 400 升的丙酮清洗了。53公斤那么可能殘留下去的 C（01批號(hào)）就是 0 了，而 01 批號(hào) C 中的雜質(zhì) D，按照之前的計(jì)算，也是不會(huì)存在的了。這樣的一個(gè)專用設(shè)備你還需要驗(yàn)證嗎？顯然是不需要了。你最多要做的就是，用 400 升的丙酮清洗后，在用點(diǎn)丙酮沖洗一下設(shè)備表面，分析以下沖洗液來確認(rèn)這個(gè)沖洗液中不含 D 就可以了（這里由于 D 和 C 在丙酮中的溶解度差 100 被，而他們的殘留量就差 53 倍，所以雜質(zhì) D 變成了最差的考慮對(duì)象，只要 D 沒有了，C自然就沒有了。大多數(shù)的情況下，C，D的溶解度不會(huì)差距這么大，如果有盡量考慮 C,D都易溶的溶劑來清洗，這樣 C 就可以作為考慮的對(duì)象了）。你完成這個(gè)部分的討論和有一個(gè)這樣的沖洗液的檢測(cè)數(shù)據(jù)，就可以結(jié)束清洗確認(rèn)的活了，沒有 FDA 會(huì)要求你再去做更加驗(yàn)證的活了。如果你覺得風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)收到控制了，對(duì)于專用設(shè)備，清洗方面要干的活就結(jié)束了，下面的文字你可以不看了。好了，如果你實(shí)在是沒有信心，一定要驗(yàn)證，我們就繼續(xù)回答下面的問題。How to clean? 怎么清洗？清洗的方法是什么? 上面的討論也可以看出來了，400升的丙酮自然就可以清洗干凈系統(tǒng)了。但是一次就夠了的事情是否，可以再多做幾次？那當(dāng)然了。你喜歡自然可以繼續(xù)。最差的情況就是你做一次 400 升的丙酮，把罐子關(guān)閉后，攪拌丙酮，盡可能的讓丙酮接觸到這個(gè)罐子的所有面積，這樣只要?dú)埩舻奈锪弦唤佑|這個(gè)溶劑就會(huì)溶解進(jìn)去了。你是否需要做其他的呢？當(dāng)然了。如果你愿意，你可以分幾次操作（比如每次少點(diǎn)，每次用 200 升，洗 23 次？按照之前的計(jì)算都是可以的也是足夠的），也可以采用加熱和回流的方法來增加溶解度和清洗的覆蓋面（溫度越高，溶解度越大）。這些都是你愛怎么做就怎么做的了。但是不管如何，這里你需要定一個(gè)方法出來，一個(gè)固定的清洗方法出來，這個(gè)方法會(huì)在后續(xù)的驗(yàn)證取樣，以及最好的操作 SOP 中變成一個(gè)固定的操作規(guī)程。比如我們選擇的清洗方法是，第一次采用 300 升的丙酮攪拌均勻 30 分鐘后放料，然后第二次采用 100 升的丙酮沖洗罐表面。然后我們回答下一個(gè)問題What is the criteria? 清洗到什么程度？怎么判斷已經(jīng)清洗干凈？你既然洗了，你怎么知道洗到什么程度算是干凈了？是可以接受的呢？我們這里有幾個(gè)行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)可以用來參考。一個(gè)就是有名的 %,就是說洗到殘留的 01 批物料占 02批物料不超過 02 批物料總量的 %, 這個(gè)是從 ICH Q3 的未知雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)來的。那么如果 02 批物料的批量是 530 公斤，%就是 公斤。殘留的 01 批的 C 不能超過 公斤，當(dāng) 01 批的 C 只有 公斤的時(shí)候，其中的 01 批的 D 就只有 公斤了。那么請(qǐng)問這個(gè)時(shí)候你需要考慮這個(gè) 01 批的D嗎？它是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于主成分 02 批 C 的 %的含量的，所以顯然可以不考慮（這也是我一直說的，主成分的雜質(zhì) D 在后續(xù)批號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算的時(shí)候可以忽略不考慮的本質(zhì)原因）。好了， 公斤的 01 批的 C 是我們?cè)试S的最大的殘留量，那么在 平米的表面上如果 這 些 物 料 時(shí) 均 勻 分 布 的 ， 他 們 每 25 平 方 厘 米 會(huì) 殘 留 多 少 量 呢 ？ 那 就 是(*1000g*25)/(*10000)==128 mg. 好，我們先到這里，休息一下?？纯戳硪粋€(gè)行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。一般來說對(duì)于那些活性物質(zhì)的，潛在毒性又大的物質(zhì)，我們可能會(huì)用 10ppm 作為清洗已經(jīng)干凈的標(biāo)準(zhǔn)，也就是說01批的C殘留在02批的C中不能超過02批C的量的 10ppm，那就是最多只能殘留 530kg*10ppm= 克，一樣每 25 平方厘米會(huì)殘留多少量呢？那就是(*1g*25)/(*10000)= mg. 也就是和前面的數(shù)據(jù)差了 100 倍 （其實(shí)很好理解，%和 10ppm 就是相差 100 倍）如果你不幸生產(chǎn)的物料是高活性的物料，比如抗腫瘤的東西，比如激素的東西，你知道即便是 2ppm 它的毒性、活性就有了，那么你的標(biāo)準(zhǔn)就要比 10ppm 好要低了，就是那個(gè)數(shù)字的 1/5,也就是變成了 mg. 這就是第三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)你的物質(zhì)生物活性標(biāo)準(zhǔn)來確認(rèn)。那么我們一般用的 目測(cè)標(biāo)準(zhǔn)有多么精細(xì)呢？老外很較真，其實(shí)有這個(gè)數(shù)據(jù)的，據(jù)說是4mg/cm2（參考以下文獻(xiàn) . Fourman