【正文】 規(guī)范》第三十六條中提到的“設備??驗證”，指的是設備或系統(tǒng)安裝確認(1Q)及運行確認(OQ)的內容，性能確認(PQ)則進人工藝驗證的范疇，如一洗瓶機，OQ只涉及它的空車運行試驗，PQ則須驗證設備按設定的清潔程序運行時能否達到預期的清潔效果；又如，一個超凈工作臺，PQ的結果只是證明達到潔凈要求的環(huán)境條件，沒有藥物產品。國內有的學者用圖1—1來闡述各項驗證的相關性。不同標準中，同一英文單詞可能有不同的譯文。如在制藥工業(yè)中，Product通常指藥品，在ISO／DIS 8402—1991《質量管理與質量保證詞匯》中，則指活動或過程的結果，它可以指硬件、軟件、它們的組合甚至可以是其對環(huán)境的影響；Validation在該《詞匯》中譯作確認。在實際工作中，應當注意兩個問題：一是資料的來源；二是不要將設備與工藝截然分開，把注意力過多放在詞義上，以致忘卻了“工藝以設備為基礎，設備離了工藝就失去意義”的事實。第四節(jié) 驗證的內涵我國《規(guī)范》(1998年修訂)在第十四章第八十五條將驗證界定為“證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結果的有文件證明的一系列活動”。可見，驗證是藥品生產及質量管理中一個全方位的質量活動，它是實施GMP的基礎。多年來GMP的實踐使越來越多的人認識到：①藥廠的運行必須以質量保證體系為手段，有明確的“標準”，以便做到“有章可循，照章辦事”；而“標準”的確立又必須以生產設備、方法、規(guī)程、工藝驗證的結果為基礎。②人員實施GMP需要按“標準”對各種過程進行控制，實現(xiàn)過程確實受控的目標。③過程管理遵循動態(tài)法則。在按“標準”對影響質量的各個因素加以監(jiān)控的同時，又必須用各種過程監(jiān)控的實際數(shù)據(jù)來考核“標準”制訂的合理性及有效性，或對已驗證狀態(tài)是否發(fā)生了漂移作出評估，進而通過再驗證的手段或對歷史數(shù)據(jù)進行回顧總結的辦法對“標準”進行必要而適當?shù)男抻??！皹藴省睉劳杏谶^程并最終為過程受控服務。從歷史的回顧及自身的實踐中可以得出這樣的結論，即企業(yè)常規(guī)的生產運行需要確立可靠的運行標準。這一廣義的標準除了產品的質量指標外，還包括廠房、設施、設備的運行參數(shù)、工藝條件、物料標準、操作及管理規(guī)程，如人員通過培訓考核上崗等等。驗證是確立生產運行標準的必要手段。一個新建藥廠如未經驗證投入運行，可視為無標生產，其藥品生產及質量管理全過程的受控將無現(xiàn)實的基礎。一個已運行多年的藥廠，如不以回顧性驗證的方式對已獲得的各種數(shù)據(jù)資料進行回顧檢查，對關鍵的工藝不作適當?shù)脑衮炞C或對已驗證過的狀態(tài)缺乏有效的監(jiān)控，它也不可能做到過程受控。在這種條件下，成品最終檢查的合格并不能確保出廠批的產品都達到了規(guī)定的標準。驗證是制藥企業(yè)定標及達標運行的基礎，驗證文件則是有效實施GMP的重要證據(jù)。第五節(jié) 企業(yè)實施驗證的原則要求WHO GMP l992在其第一部分“制藥工業(yè)的質量管理”第5節(jié)中闡述了對驗證的原則要求，指出：“驗證是GMP的重要組成部分，應按照預定的方案進行驗證；應有書面的驗證總結，概述驗證結果和結論，并予保存歸檔。生產工藝和規(guī)程／方法的確立應以驗證的結果為基礎，并需定期進行再驗證，以確保達到預期結果。應特別注意生產工藝、檢驗及清潔方法的驗證?！苯又?，它對工藝驗證(Process Validation)提出了如下具體要求：①關鍵工藝應該進行前驗證或回顧性驗證；②采用新的工藝規(guī)程或新的制備方法前，應驗證其對常規(guī)生產的適用性；使用指定原料和設備的某一確定生產工藝應能夠連續(xù)一致地生產出符合質量要求的產品；③生產工藝的重大變更(包括可能影響產品質量或工藝重現(xiàn)性的設備或物料變化)都必須經過驗證。我國《規(guī)范》(1998年修訂)以第七章整篇的篇幅闡述了驗證的要求。其內容與WHOGMP指南一致，但增加了驗證不同階段的工作內容、驗證的組織及實施、文檔管理等方面的條款。 遵循WHOGMP指南及我國《規(guī)范》(1998年修訂)對驗證的原則要求，企業(yè)一般可將以下各條作為本企業(yè)的標準：①必須制訂驗證總計劃并按計劃實施驗證。②有完整的驗證文件并經過批準，這是質量管理部門決定產品是否準予投放市場的先決條件。③必須根據(jù)有關法規(guī)及用戶的要求建立驗證合格的標準。標準應當量化。應當以量化的標準來評估驗證的結果。④驗證方案應當包括驗證目標、方法及合格標準。驗證方案應經質量管理部門批準后方可實施。⑤系統(tǒng)、設備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表應根據(jù)批準的安裝確認方案(1Q)進行確認。⑥必須根據(jù)批準的運行確認方案(OQ)對系統(tǒng)、設備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表進行運行確認。運行確認應當有運行時間的要求。運行確認的結果應由質量管理部門審核并批準。⑦必須根據(jù)批準的性能確認方案(PQ)對系統(tǒng)、設備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表進行確認。性能確認應當在常規(guī)生產的環(huán)境條件(或等同的生產條件)下進行。⑧除特殊情況質量管理部門有權作例外處理外，產品驗證的批號不得少于3個，所生產產品必須符合驗證方案中規(guī)定的合格標準。此外，產品驗證所用的系統(tǒng)、設備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均必須有適當?shù)尿炞C文件。⑨定期進行預防性維修及校正／校驗并有相應記錄是進行驗證的重要條件。廠房、設施及各種系統(tǒng)的竣工圖應當準確并應及時更新。⑩應規(guī)定驗證文件的保存期限。除符合保存期的要求外，驗證文檔還應符合安全可靠及具有可追溯性的要求?！?1系統(tǒng)、設備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均須有批準的操作規(guī)程，人員須經適當培訓?！?2與產品相接觸的系統(tǒng)、設備、工藝、公用工程及儀器儀表及與此相關的顯示、控制或記錄用的計算機，均應列入清潔驗證方案進行驗證?！?3原輔包裝材料、半成品及成品的定量試驗方法必須經過驗證?！?4已驗證系統(tǒng)需作必要變更時，均需由負責再驗證的有關人員仔細審核。與變更相關并具有可追溯性的變更審查及批準文件，均應歸檔?！?5關鍵系統(tǒng)、設備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均應定期監(jiān)控、檢查／校正或試驗，以確保其已驗證過的狀態(tài)。第二章 項目設計建設中的驗證第一節(jié) 將驗證哲理融入設計實施GMP認證制度對我國制藥業(yè)有相當大的影響，尤其在中國加人世貿組織后，將迎來更大的挑戰(zhàn)，一些企業(yè)廠房：飛設備陳舊，不經改造不可能通過GMP認證，需要對老廠立項進行技術改造；另一些；有雄心和一定實力的企業(yè)則試圖以更高的標準建廠，在這種形勢 F，理解項目設計建設中的驗證思想顯得特別重要。質量保證的理念告訴我們：藥品的質量、安全性和療效是設計和生產出來的；藥品質量不是檢查或檢驗出來的；藥品生產全過程必須控制，以確保成品符合預定質量標準。同藥品生產的哲理一樣，符合GMP要求的工廠是設計和建造出來的，不是事后檢查及驗證出來的，施工、調試及驗證的全過程必須嚴格控制，才能確保項目建設符合GMP的要求。實踐證明，符合GMP的要求遠不是項目一開始就能夠自行轉化為現(xiàn)實的事，它必須從項目初步設計開始，在設計、建造和試車全過程中通過各種努力才能實現(xiàn)。許多項目陷入誤區(qū)，沒有確保符合GMP的要求，與設計不合格有關；或認為只要設計按GMP做了，驗證的要求就一定會得到滿足，剩下的工作只是按設計施工，做好記錄。然而事實往往把良好的愿望遠遠地拋到了一邊。例如，某廠建了一套純化水系統(tǒng)，注意到了原水化學指標的變化并將分配系統(tǒng)設計成循環(huán)回路，以為遵循了GMP原則，但忽視了其他必要的防止微生物生長的措施，預處理及處理均沒有考慮防止微生物污染的措施，產水段及用水回路缺乏足夠的取樣點，系統(tǒng)運行狀況無法監(jiān)控，以致在投人生產使用時，使用回路的微生物污染大大超過了飲用水的標準。另一個廠將近百米純化水管路埋人地下，以致不僅需要時無法將管路系統(tǒng)中的積水排空，而且難以檢查維修。又如，在非最終滅菌無菌產品廠房設計中，將無菌灌裝與不需要無菌制備的配液放在同二級區(qū)，沒有分隔，形式上提高了配液的級別標準，實際上大大增加了最終成品微生物污染的風險。這類設計方面的缺陷，’應在審查中及早查明，及早糾正。另外，驗證及確認的結果會證實設計是否有誤。驗證管理中要求對出現(xiàn)的偏差進行調查及評估則是糾正設計差錯的重要手段。好的設計可以用驗證來證實，驗證活動中又通過驗證獲得的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)工程或設備設計中的失誤，開及時采取糾正措施，二者相輔相成。例如，某廠引進的一臺現(xiàn)代化的大容量注射劑過熱水滅菌釜，底部循環(huán)水裝有濾網，以防止滅菌過程中瓶子破碎時玻璃碎片進人噴淋系統(tǒng)。安裝確認中曾發(fā)現(xiàn)噴淋效果異常，經查系破碎的玻璃堵塞噴淋頭所致，進一步調查表明，造成偏差的根本原因是濾網邊緣弧形沒有與滅菌釜底部．的弧形完全吻合。此問題不僅影響循環(huán)水噴淋的均勻分布及產品受熱的均勻性，而且有可能造成循環(huán)泵的損壞。將安裝確認的結果及時通報后，對原設計作了一點微小的修改，就把影響質量的風險排除了。這類事件在工程建設中并不少見。由此看來，世上沒有絕對完美的設計。在設計期間，為了使整個項目符合GMP的要求，需要對GMP的各種原則不斷進行回顧審查并協(xié)調設計。要防止顧此失彼的情況發(fā)生，以保證符合GMP要求的不只是單個的系統(tǒng)或項目的某個組成部分。應當知道，只有將 GMP的各種原則最佳運用，使設計的各個方面匹配后，才會使項目完全符合GMP的要求。為了實現(xiàn)這一目標，要經常召開GMP碰頭會，通報驗證的進展＼結果及出現(xiàn)的偏差，對影響GMP的關鍵區(qū)域或系統(tǒng)重點進行討論。指定專人從事項目的GMP協(xié)調是個好辦法，有利于設計單位、施工單位飛建設單位及主管藥監(jiān)部門之間在GMP問題上的良好溝通。既然驗證的哲理是設計的重要指導思想，因此負責驗證的人員應盡早介入設計，和建設單位一起確定驗證總的思路，包括起草驗證總計劃，確定實施確認和驗證的框架原則，為良好的設計創(chuàng)造必要的條件。第二節(jié) 重視項目建設中的清潔建設現(xiàn)代化的藥廠不僅需要好的設計，而且需要高素質的施工隊伍。施工隊伍的素質極大地影響工程質量，不文明施工給驗證及整個工程建設帶來麻煩的情況時有發(fā)生。例如，某一新建項目的水系統(tǒng)在試車時，發(fā)現(xiàn)水壓很大，供水量卻大大低于設計標準，后采在系統(tǒng)確認中查明，管道系統(tǒng)有幾處機械過濾器已積累了大量安裝時遺留的廢物，如電焊條斷頭＼鐵屑等，結果系統(tǒng)不得不重新清洗，拖了確認的進度。又如，在滅菌柜驗證時，發(fā)現(xiàn)同一滅菌程序運行時，兩臺同一型號并聯(lián)安裝的滅菌器獲得的幾值相差較大。經查，其中一臺滅囪釜冷卻水的進水閥被一木塊堵塞，在冷卻階段時冷卻水的流量大為減少，產品的冷卻速度廣慢。這些情況告訴我們，必須重視項目建設中的清潔，必須在施工隊伍的業(yè)務培訓中灌輸質量保證的理念，必須對項目建設中的清潔實施嚴格的監(jiān)督管理o． 藥品生產需要潔凈廠房。任何一種注射劑的生產都需要在非常嚴格控制的清潔環(huán)境中進行。潔凈環(huán)境必須監(jiān)控并符合各種嚴格的標準。因此，應當從兩個方面去闡明對清潔的要求：一是對廠房設備的設計要求；二是廠房的建筑要求，以便保持符合GMP要求的生產環(huán)境。一、廠房建造中的清潔廠房建造就其特點采說，施工作業(yè)事實上總會影響到清潔環(huán)境。在建造無菌藥品的生產廠房時，應當讓承包商和建設單位的員工充分理解GMP對廠房建造的要求，以便在施工中采取必要的措施減少負面影響。應當注意一般工作區(qū)的清潔施工狀況，特別應注意潔凈室的工地衛(wèi)生。施工規(guī)則中應規(guī)定不得將任何食品＼飲料＼香煙等東西帶人工地。要注意檢查死角地帶是否存在嚙齒動物、昆蟲和殘余食物。如果一根雞骨頭或一小片三明治不小心封人了墻里，在對潔凈廠房進行確認時，有可能引起嚴重的問題。使用木制物品尤其是小的木塊或木質包裝材料時，可能出現(xiàn)同類問題，均須注意。在炎熱季節(jié)里有些地方工人們有食用鹽片的習慣，應注意避免鹽水或含鹽化合物接觸不銹鋼產品。應避免使用碳氫化合物的燃油和產品，如切割液＼汽油或煤油等，水泥在固化期間會很容易吸收這些化合物，給此后的粉面及涂漆帶來麻煩。干砌的墻和其他建筑材料的表面也應注意這類問題。預防這種情況發(fā)生的措施有：建立清潔規(guī)程并隨時檢查，在墻完工前禁封這些地力；便用電或熱空氣來代替燃油；將切割操作從建筑物里移到室外進行等。許多工程項目常常會碰到邊生產、邊改造或邊檢修的問題。在這種情況下，防止產品受污染和保持物料及生產的合理流向是極為重要的。要小心地安排好人流和物流，控制粉塵、碎屑和噪聲，確保介質及有關服務處于良好狀態(tài)。生產車間和建筑單位必須事先全面周到地考慮，作好計劃，以盡可能避免停產或產品報廢事件的發(fā)生。二、管道、HVAC系統(tǒng)的清潔管道、HVAC系統(tǒng)在制作和安裝過程中必須特別注意清潔衛(wèi)生，應當達到設計文件中規(guī)定的材料清潔、制作、焊接等方面的要求和標準。在工程招標階段，這些要求和標準必須明確寫入與承包商的合同中，以避免驗證人員在提出驗證要求時再冒出追加費用和延誤工期的問題。管道系統(tǒng)制作過程的不同階段必須確立加工的清潔標準。這一標準必須包括材料的控制、材料的隔離、運輸、清潔、焊接、性能指標和檢查要求。不銹鋼管子、配件及組件必須保存在清潔、單獨的區(qū)域，這些區(qū)域應有防止灰塵和碎屑污染的措施。所有部件必須有防護帽，應檢查防護帽是否損壞。許多項目工程都要求有袋封規(guī)程，即把單個的部件各自封在不同的塑料袋中并掛上牌子和適當?shù)陌惭b圖號或注上編號，以防止污染和發(fā)生差錯。在處理不銹鋼材料時，通常都要求操作人員穿上干凈的衣服，帶上棉布白手套以避免手對不銹鋼材料帶來污染。夾鉗、裝卸架等工夾件或小車，凡與管道部件表面直接接觸的部位，均應使用適當?shù)牟牧希辉试S用碳鋼條。其他工器具，如金屬刷也應當使用適當?shù)牟牧现谱?。應該用蝕刻工具在不銹鋼材料(如不銹鋼標示牌)上做臨時記號，不要用一般的記號筆做記號，以免脫落后帶來麻煩。使用干凈的布擦拭不銹鋼材料的表面，并注意盡量不要使用化學清潔劑。應當在一個盡可能好的環(huán)境條件進行加工能將外界污染分隔開來。由于需加工風管的規(guī)格及所需加工設備的型號和大小等原因，空調凈化系統(tǒng)的風管一般總在遠離最終安裝點的地方制作。在風管運輸中，風管末端應加保護蓋或用適當材料封口，以防止內表面受到污染。不得利用套裝的形式(即將小管依次裝入大一號風管以縮小運輸體積的方法)運送風管。風管安裝連接時，應按規(guī)程進行檢查，以確保風管中的碎屑物等確實已被清除。工具、材料以及碎屑遺留在風管里，不僅會造成系統(tǒng)損壞，而且可能導致風量平衡最終調節(jié)以及系統(tǒng)最終確認時出現(xiàn)